综述：外泌体介导的代谢重编程对甲状腺癌进展及肿瘤微环境重塑的作用

本综述系统阐述了外泌体（Exosomes）在甲状腺癌（TC）肿瘤微环境（TME）中通过传递蛋白质、脂质、核酸等生物活性分子，介导糖代谢（Warburg效应）、脂代谢及氨基酸代谢重编程，进而调控肿瘤增殖、血管生成、耐药及免疫逃逸的关键机制，为局部晚期、放射性碘难治性甲状腺癌的诊断与治疗提供了新策略。

　　

概述

代谢重编程是甲状腺癌（Thyroid Cancer, TC）的核心特征之一，通过线粒体功能障碍、糖酵解激活、脂代谢失衡及谷氨酰胺依赖等机制，满足其能量与生物合成需求，从而促进转移并重塑免疫微环境。外泌体作为细胞外囊泡，通过传递蛋白质、脂质、核酸等生物活性分子，在TC中扮演关键角色。在TC的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中，肿瘤与非肿瘤细胞分泌的外泌体相互交互，驱动代谢重编程并形成双向调控网络，显著改变TC细胞的生物学特性，包括增殖、侵袭、转移、血管生成以及获得耐药性与免疫耐受，最终影响TC的免疫逃逸过程。

甲状腺癌代谢重编程概述

代谢重编程是TC细胞在营养竞争激烈和缺氧的微环境下应对代谢压力所引起的一系列适应性代谢变化，是癌症增殖、转移和耐药的最一致标志之一。TC细胞通过增强葡萄糖摄取与糖酵解、脂质合成及氨基酸代谢途径，获得生长优势并重塑免疫微环境。

糖代谢重编程

TC细胞显著增加葡萄糖消耗，即使氧气充足也优先通过糖酵解途径将葡萄糖转化为乳酸，即“Warburg效应”。这一代谢转变不仅提供快速能量来源，还支持脂质和核酸等生物大分子的合成，促进细胞分裂与生长。低氧诱导因子（Hypoxia-Inducible Factor, HIF）在缺氧条件下上调葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的表达，增强葡萄糖摄取。关键糖酵解限速酶如己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）和M2型丙酮酸激酶（PKM2）在TC中高表达，促进糖酵解进程。乳酸脱氢酶B（LDHB）和单羧酸转运蛋白4（MCT4）参与乳酸代谢与转运，进一步酸化TME，促进肿瘤进展。

脂代谢重编程

脂质在维持细胞膜结构、介导信号传导及作为能量储备方面至关重要。TC中脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）表达显著改变，促进de novo脂肪酸合成。固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）作为主要转录因子，调控脂质生成与平衡，其表达受PI3K-AKT-mTORC1信号通路调节。低密度脂蛋白受体（LDLR）和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）在低分化甲状腺癌中上调，导致27-羟基胆固醇积累，促进肿瘤恶性进展。此外，肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）介导的脂肪酸氧化（FAO）增强，帮助细胞适应缺氧环境。

氨基酸代谢重编程

TC细胞改变氨基酸代谢以支持快速增殖，增强氨基酸摄取以满足蛋白质和核苷酸合成需求，并维持氧化还原平衡。L型氨基酸转运蛋白1（LAT1）和丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白2（ASCT2）调控谷氨酰胺摄取过程。谷氨酰胺酶1（GLS1）和谷氨酸脱氢酶（GDH）在BRAF V600E突变的PTC中高表达，与甲状腺生长和淋巴结转移相关。丝氨酸/甘氨酸代谢相关蛋白如磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）、磷酸丝氨酸氨基转移酶（PSAT）、磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）和丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）表达上调，提供氮源和一碳单位，支持细胞增殖与侵袭。吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）催化色氨酸降解为犬尿氨酸，塑造免疫抑制微环境。

外泌体在甲状腺癌中的概述

外泌体是直径30-150 nm的细胞外囊泡，携带特定生物标志物（如CD9、CD63、CD81、ALIX、TSG101），通过内分泌、自分泌和旁分泌方式传递氨基酸、脂质、核酸、膜受体及代谢物，调控细胞生理或病理过程。

外泌体生物合成与作用模式

外泌体生物发生包括多个关键步骤：质膜内陷形成早期内体，通过内体分选复合物（ESCRT）依赖或非依赖途径分选货物，成熟为多泡体（MVBs），最终与质膜融合释放外泌体。外泌体通过三种主要方式发挥作用：膜蛋白识别靶细胞受体刺激下游信号传导；通过内吞作用直接递送至靶细胞；与靶细胞膜融合吸收内容物。此外，肌动蛋白驱动伪足形成巨胞饮体，促进外泌体摄取。

外泌体货物及其在TC中的作用

外泌体携带的蛋白质、microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）在TC中发挥重要调控作用。

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  外泌体蛋白质：如MHC I/II类分子、四跨膜蛋白（CD9、CD63、CD81）及表面糖蛋白，参与免疫应答与肿瘤进展。例如，血清外泌体中的SRC蛋白在PTC淋巴结转移中上调，激活MAPK/ERK或FAK通路；膜联蛋白A1（ANXA1）通过调控TGF-β/Smad2和Akt信号通路促进上皮-间质转化（EMT）。
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  外泌体miRNA：miR-145在ATC中低表达，通过抑制PI3K/Akt通路抑制细胞增殖；miR-146b在BRAF突变PTC中高表达，抑制SMAD4增强复制；miR-222通过调控PPP2R2A/AKT通路促进迁移与侵袭；miR-144通过靶向E2F8和ZEB1/ZEB2抑制增殖与侵袭。
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  外泌体lncRNA：HOXA-AS2通过海绵miR-520c-3p靶向S100A4增强PTC细胞活力；DOCK9-AS2通过激活Wnt/β-catenin通路促进增殖与侵袭；GAS5抑制BRAF V600E突变与血管生成；AK023507通过β-catenin/Wnt通路抑制PTC发展；FALEC通过Wnt/β-catenin通路促进增殖、迁移与侵袭。
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  外泌体circRNA：circRNA-102171通过激活Wnt/β-catenin通路促进PTC转移；circ-0079558通过抑制miR-26b-5p促进受体酪氨酸激酶表达，抑制凋亡；circ-0004851通过海绵miR-296-3p缓解对FGF11的抑制，促进增殖与侵袭；circ-0067934通过miR-545-3p/SLC7A11轴抑制铁死亡，促进增殖。

外泌体介导的代谢重编程在TC进展中的作用

在TC发展过程中，外泌体作为“信使”在TC细胞、基质细胞与免疫细胞间传递生物活性物质，或通过表面分子直接交互，改变靶细胞代谢状态，促进肿瘤进展。

肿瘤增殖

外泌体携带促瘤因子加速肿瘤细胞增殖与细胞周期进程，增强代谢能力，抑制凋亡。例如，circCCDC66通过海绵miR-211-5p解除对PDK4的抑制，抑制PDH与TCA循环关键酶，促进PTC细胞糖酵解代谢；circPUM1海绵miR-21-5p促进MAPK1表达，激活GLUT1与HK2表达，加速糖酵解过程；circRAD18通过miR-516b海绵激活AKT信号通路，促进细胞葡萄糖摄取；circPHGDH通过抑制miR-122-5p增强PKM2活性，促进糖酵解与能量获取；circNRIP1上调PKM2表达，促进葡萄糖消耗与PTC细胞增殖。

肿瘤血管生成

甲状腺作为高度血管化器官，异常血管增殖为癌细胞提供生长优势。外泌体通过传递血管内皮生长因子（VEGF）或基质金属蛋白酶（MMP）等信号，激活血管生成信号通路，增加血管内皮细胞（ECs）活力。糖酵解在ECs中发挥关键作用，PFKFB3驱动EC增殖与血管出芽。circPVT1作为miR-195分子海绵，通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进VEGFA表达，诱导肿瘤血管生成与淋巴管生成。缺氧TME中HIF-1α显著上调miR-126，靶向抑制HMGB1，通过YAP/Hippo通路调节TLR4与炎症因子分泌，抑制VEGF-A活性，破坏内皮细胞屏障功能。缺氧PTC细胞来源的外泌体miR-21-5p增强血管生成活性与密度；miR-548c-3p通过抑制HIF1α介导的VEGF信号抑制血管生成。

肿瘤耐药

TC靶向药物如凡德他尼、卡博替尼、乐伐替尼、索拉非尼及BRAF/MEK抑制剂长期使用易产生耐药。外泌体通过加速药物外排、改变TME pH、上调抗凋亡因子、诱导表观遗传变化及促进DNA修复等机制介导耐药。酸性TME中外泌体释放与摄取增强，低pH促进外泌体与肿瘤细胞膜融合。circ-PRKCI通过海绵miR-335促进E2F3表达，增强细胞迁移标志物MMP2、MMP3和Snail表达，调控糖酵解相关基因转录活性，增加葡萄糖摄取与乳酸生产；circ0011290通过miR-1252促进FSTL1表达，FSTL1直接结合PKM2促进其磷酸化、核转位并减少泛素化，增强PKM2依赖的糖酵解。酸性环境上调ABC家族蛋白（如P-gp、MRP1、BCRP）表达，促进碱性药物离子化，阻碍细胞膜穿透，减少凋亡相关蛋白表达。

肿瘤免疫抑制

免疫抑制是TC进展的主要标志，支配晚期患者TME。肿瘤细胞通过抑制抗原呈递、降低免疫原性、上调阴性免疫检查点分子及分泌可溶性介质逃避免疫。外泌体通过调控代谢重编程促进免疫抑制与肿瘤相关炎症，形成免疫抑制网络。HMGB1 mRNA与miR-200家族竞争性结合，上调RICTOR，激活mTORC2-AKT-C-MYC通路，促进谷氨酰胺代谢与PD-L1表达，增加PD-L1⁺外泌体产生，抑制免疫细胞毒性。肿瘤来源外泌体miR-155诱导脂肪细胞代谢变化，促进CCL2与CCL5分泌，通过STAT3通路招募并极化M2样巨噬细胞支持肿瘤生长。外泌体释放IDO，通过触发IL-6/TNF-α轴降低TME中色氨酸（Trp）水平，促进CD4 T细胞分化为Tregs诱导免疫抑制。外泌体ANXA1通过激活PI3K/AKT通路促进巨噬细胞葡萄糖摄取，刺激M2标志物水平增加。

外泌体介导的代谢重编程在TME重塑中的作用

TME是肿瘤细胞生存与发展的复杂生态系统，由肿瘤细胞及其周围的免疫细胞、炎症细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、各种信号分子、细胞外基质（ECM）和周围血管组成。外泌体在TME中穿梭，是免疫调控与肿瘤生物学行为调节的重要介质，通过特定方式调整免疫细胞代谢景观，驱动代谢变化，影响TC免疫逃逸并支持肿瘤持续发展与转移。

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