氯胺酮通过ADNP介导的转录组应答破坏细胞骨架蛋白轴的作用机制研究

来自国际研究团队的最新研究聚焦Helsmoortel-Van der Aa综合征的治疗策略，通过对比低/高剂量氯胺酮与NAP药物对患者淋巴母细胞系的转录组调控，发现氯胺酮以剂量时间依赖性方式上调ADNP表达并引发细胞骨架重组，为靶向治疗提供新依据。

　　

活性依赖神经保护蛋白（Activity-Dependent Neuroprotective Protein, ADNP）基因的de novo变异会导致自闭症谱系障碍——Helsmoortel-Van der Aa综合征，患者表现为从轻度到重度的脑功能、行为及器官功能异常。针对该综合征的两种治疗策略包括：ADNP衍生八肽研究药物NAP（davunetide）可增强ADNP靶向细胞骨架缺陷的能力，以及亚麻醉剂量氯胺酮可能提升内源性ADNP mRNA水平。

本研究聚焦氯胺酮处理策略，在源自患者的淋巴母细胞系中，系统分析不同时间点（40分钟与4小时）低剂量与高剂量氯胺酮处理的转录组应答，并以无毒药物NAP作为实验对照。研究显示，氯胺酮以剂量和时间依赖性方式影响ADNP表达，仅毒性浓度可升高ADNP蛋白水平。氯胺酮处理引发显著转录组重塑：低剂量主要影响免疫应答调节信号通路与细胞命运决定，高剂量则引起细胞器组装和细胞骨架失调。相同条件下NAP处理未引起显著基因表达变化。

通过免疫印迹验证发现，氯胺酮可引起患者细胞中α-tubulin、β-actin及微管相关蛋白EB3表达紊乱。该研究表明，氯胺酮在Helsmoortel-Van der Aa患者源淋巴母细胞中以剂量时间依赖性方式上调野生型ADNP转录本和蛋白水平，同时通过转录组应答影响免疫信号与细胞骨架组织等关键生物学过程。