童年体型与吸烟提早：成年血液肿瘤风险的新警示——一项队列研究、荟萃分析与孟德尔随机化分析

为探究生命早期暴露与成年血液肿瘤风险的关系，研究人员开展了一项大规模前瞻性队列研究，结合荟萃分析与孟德尔随机化分析。研究发现，10岁时体型较大、身高较高及14岁前开始吸烟显著增加成年后白血病(AML/CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)风险，且这种关联主要由成年BMI和身高介导。该研究强调了青少年烟草管控和早期风险因素评估在血液肿瘤预防中的重要性。

　　

在全球范围内，血液系统恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）约占每年新发癌症病例的7%，且发病率仍在持续上升。尽管大规模研究已识别出成人期肥胖、体力活动不足、饮酒等风险因素，但其确切病因仍不明确。考虑到癌症具有较长的潜伏期，生命早期暴露（如出生特征和童年生活方式）可能在血液肿瘤的发生过程中起到重要作用，尤其是早发性病例。目前关于早期暴露与儿童血液肿瘤的研究较多，但针对更常见的成人血液肿瘤的研究仍较为有限。

为填补这一空白，由郭悦林、郑静、黄洪丽等人共同完成，潘丽丽和杨浩敏作为共同资深作者的研究团队，在《BMC Cancer》发表了一项综合性研究。该研究利用英国生物银行（UK Biobank）大样本前瞻性队列数据，结合荟萃分析与孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，系统探讨了早期生命暴露与成年后血液肿瘤风险的关联。

研究人员主要依托UK Biobank队列，该队列招募了50余万名40-70岁参与者，基线收集了包括社会经济状况、生活方式、环境暴露等多项数据。早期暴露信息如母亲围产期吸烟、出生体重、是否多胎、母乳喂养情况，以及10岁时体型和身高比较、开始吸烟年龄等，均通过问卷获取。血液肿瘤诊断依据ICD编码通过英国国家医疗服务体系（NHS） linkage 确定，剔除基线已患癌者后，最终纳入495,005人，中位随访10.8年，共记录4,673例血液肿瘤患者。

统计分析采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），并按性别、年龄进行分层分析。为验证结果可靠性，团队进一步开展荟萃分析，整合既往7项队列研究，并运用两样本孟德尔随机化方法评估潜在因果关系。MR分析选用与暴露显著相关的SNP作为工具变量，数据来源于IEU Open GWAS和FinnGen数据库。

研究结果揭示，多项童年期暴露与成年血液肿瘤风险显著相关。具体发现如下：

童年体型与身高的影响

10岁时体型较大者发生血液肿瘤的整体风险增加16%（HR=1.16, 95%CI: 1.06–1.27），其中白血病风险上升24%（HR=1.24, 1.05–1.45），非霍奇金淋巴瘤（NHL）风险增加14%（HR=1.14, 1.00–1.30）。类似地，10岁时身高较高者整体风险提高24%（HR=1.24, 1.14–1.36），白血病和NHL风险分别增加34%和29%。中介分析表明，这些关联主要由成年期BMI和身高介导，介导比例最高达88%。

吸烟 initiation 年龄的重要性

14岁前开始吸烟者整体血液肿瘤风险增加17%（HR=1.17, 1.03–1.32），白血病风险显著升高46%（HR=1.46, 1.18–1.81），其中急性髓系白血病（AML）风险增幅达65%。该效应不受成年吸烟状态介导，MR分析也提示吸烟 initiation 年龄与AML存在潜在因果关联（Egger回归β=–24.57, p=0.046）。

出生特征的影响有限

母亲围产期吸烟、多胎出生、母乳喂养与血液肿瘤风险无显著关联。但出生体重>4 kg 与霍奇金淋巴瘤（HL）风险增加3倍相关（HR=3.08, 1.14–8.35），荟萃分析也提示出生体重每增加1 kg，HL风险上升41%（HR=1.41, 1.05–1.90）。

MR 分析验证因果关系

孟德尔随机化分析显示，10岁时身高较高与慢性淋巴细胞白血病（CLL）风险存在因果关联（IVW β=0.36, p=0.04），而出生体重和童年体型未显示显著因果效应。

研究结论强调，童年期体型较大、身高较高以及提早吸烟是成年后血液肿瘤（尤其是白血病和NHL）的重要风险因素，其中成年体型和身高介导了大部分效应。尽管出生特征的影响较弱，但高出生体重可能与HL风险相关。这些发现突出了青少年烟草防控和早期风险因素评估在临床实践与公共卫生策略中的重要性，为血液肿瘤的一级预防提供了新方向。

该研究的优势在于大样本设计、多种统计方法交叉验证，以及MR分析增强因果推断。局限性包括回忆偏倚可能低估关联、健康志愿者偏倚，以及主要适用于欧洲裔人群。未来需更多研究探索生物学机制和跨种族适用性。