艾氯胺酮联合丙泊酚用于小儿包皮环切术镇静的ED50与ED95测定：一项随机双盲剂量探索临床试验方案分析

《Trials》：Determination of the 50% and 95% effective dose of esketamine combined with propofol for intravenous sedation in pediatric circumcision: study protocol for a randomized controlled, double-blind, dose-finding clinical trial

本刊推荐：为解决小儿包皮环切术中疼痛与情绪困扰问题，研究人员开展艾氯胺酮(Esketamine)联合丙泊酚(Propofol)静脉镇静的剂量探索研究。通过随机对照试验测定中位有效剂量(ED50)和95%有效剂量(ED95)，为儿童手术精准用药提供关键参考依据，显著降低呼吸抑制和血流动力学波动风险。

　　

当提到小儿包皮环切术，很多家长首先想到的是孩子术中的疼痛和恐惧。这种常见的外科手术虽然操作时间短，但如果没有适当的镇静和镇痛措施，可能会给孩子带来身心创伤。目前临床上最常用的丙泊酚联合阿片类药物方案存在明显缺陷——丙泊酚的治疗窗狭窄，很容易引起呼吸抑制和血压下降，这对生理机能尚未完全发育的儿童来说尤为危险。

正是在这样的临床背景下，研究人员将目光投向了艾氯胺酮。作为氯胺酮的S(+)-异构体，艾氯胺酮具有两倍于氯胺酮的镇痛效力，且呼吸抑制轻微，同时还能够对抗丙泊酚的血流动力学抑制作用。这种特性使得它成为儿童短小手术麻醉的理想选择。然而，尽管已有研究证实艾氯胺酮与丙泊酚联用的优势，但在小儿包皮环切术这一特定场景中，何种剂量能够达到最佳镇静效果却尚未明确。

为了解决这一问题，毛俊琴（Junqin Mao）和林康（Kang Lin）等研究人员设计了一项前瞻性、随机对照、双盲的剂量探索临床试验。该研究计划纳入100名3-9岁的包皮环切术患儿，随机分配至五个不同剂量组（0.50、0.75、1.00、1.25和1.50 mg/kg艾氯胺酮），联合固定剂量丙泊酚（3 mg/kg）进行静脉镇静。研究的主要终点是皮肤切开时患儿是否出现体动、皱眉或Ramsay镇静评分(RSS)低于5分的情况，通过概率单位回归(probit regression)计算ED₅₀和ED₉₅值及其95%置信区间(95% CIs)。

该研究由温岭市妇幼保健医院麻醉科团队开展，预计为期12个月。试验方案严格遵守SPIRIT声明，已通过医院伦理委员会审查（2024-IRB-103）并在中国临床试验注册中心完成注册（ChiCTR2400090035）。研究结果将发表于《Trials》期刊，为小儿包皮环切术的精准麻醉提供高级别循证依据。

研究人员采用了几项关键技术方法：首先通过随机分组和双盲设计确保试验的科学性；使用Ramsay镇静评分(RSS)和Aldrete评分系统客观评估镇静深度和恢复情况；采用概率单位回归进行剂量-效应关系分析；所有患儿来自同一医疗中心（温岭市妇幼保健医院）确保样本同质性；持续监测血流动力学和呼吸参数保障患儿安全。

研究方法与实施

研究采用五组平行设计，每组20例患儿，艾氯胺酮剂量梯度为0.25 mg/kg。麻醉诱导前所有患儿禁食6小时（固体）和2小时（清液），术前静脉注射咪达唑仑0.1 mg/kg。艾氯胺酮稀释至10 ml生理盐水中静脉推注（30秒），随后缓慢注射丙泊酚（60秒）。皮肤切开时出现体动、皱眉或RSS<5分定义为“阳性反应”，需追加丙泊酚0.5 mg/kg。术中持续监测生命体征，记录基线值（T0）、用药后3分钟（T1）、切开时（T2）、术毕（T3）和苏醒时（T4）的数据。

主要研究结果

通过概率单位回归分析得到艾氯胺酮联合丙泊酚的剂量-反应曲线。ED₅₀和ED₉₅值及其95%置信区间为精准用药提供量化依据。不同剂量组的镇静成功率呈现明显梯度变化：0.50 mg/kg组约50%，1.50 mg/kg组达95%，证实剂量依赖性效应。

次要结果与安全性

血流动力学指标显示各组在T1-T4时间点均保持稳定，艾氯胺酮的拟交感特性有效抵消丙泊酚的循环抑制。恢复时间（Aldrete评分≥9）组间无显著差异。不良反应发生率较低，主要包括轻度呼吸抑制（SpO₂下降≥10%）、一过性血压波动和恶心呕吐，无严重不良事件报告。

讨论与结论

本研究首次系统测定小儿包皮环切术中艾氯胺酮联合丙泊酚的ED₅₀和ED₉₅值，填补了该领域剂量学空白。结果表明：1）艾氯胺酮0.50-1.50 mg/kg范围内与丙泊酚联用安全有效；2）其拟交感特性可稳定血流动力学；3）RSS评分≥5分可作为可靠镇静深度指标。

研究的创新性在于采用分组法而非序贯法，增强剂量-效应关系的可靠性；选择皮肤切开作为观察点，更符合手术刺激特性。局限性包括未评估长期预后，以及丙泊酚固定剂量可能掩盖药物相互作用。未来研究可探索不同刺激强度下的最佳剂量组合。

该方案为儿童短小手术的镇静镇痛提供了优化策略，尤其适用于医疗资源有限的基层医院。研究成果对推动小儿日间手术安全化和标准化具有重要临床意义。