沙门氏菌巧用红细胞降解囊泡突破宿主铁限制的新机制

《BIOspektrum》：Ersatzbeschaffung: Wie Salmonellen den Eisenentzug durch ihren Wirt meiden

本期推荐：为揭示病原体如何克服宿主营养免疫（nutritional immunity）中的铁限制机制，Beatrice Roche团队通过单细胞水平研究，发现沙门氏菌通过定位于红细胞降解囊泡（erythrophagocytotic vesicles）规避铁剥夺，阐明SLC11A1铁转运蛋白非关键作用，为宿主-病原体互作研究提供新视角。

　　

铁元素是绝大多数生物体存活的关键营养素，对于沙门氏菌等病原体而言，铁离子更是其细胞内增殖所必需的辅因子。宿主通过一种被称为“营养免疫”（nutritional immunity）的防御策略，利用转运蛋白（如SLC11A1）从感染囊泡中移除铁等金属离子，试图饿死病原体。然而，沙门氏菌却能成功突破这种限制，其背后的机制一直未被完全阐明。

以往研究多聚焦于宿主铁限制策略的整体效应，但巴塞尔大学生物中心的Dirk Bumann团队意识到，在单细胞层面上，病原体群体可能存在异质性响应。为此，他们采用了一种多技术融合的研究策略，旨在实时、原位地观察沙门氏菌在宿主细胞内的铁获取情况。

研究团队运用了几个关键的技术方法：首先，他们建立了小鼠感染模型来模拟真实的伤寒感染过程；其次，他们构建了对铁浓度敏感的绿色荧光蛋白（GFP）报告菌株，使得在单细胞水平上可视化沙门氏菌体内的铁状态成为可能；最后，他们采用了体积电子显微镜（volume electron microscopy）这一先进成像技术，以纳米级分辨率三维重构感染细胞内的超微结构，特别是精准定位了沙门氏菌所在的囊泡及其周围环境。这些技术的结合，使得研究人员能够清晰地将细菌的代谢状态与其所处的微观解剖位置关联起来。

沙门氏菌群体在铁获取上存在异质性

通过铁敏感GFP报告菌株的分析，研究人员发现，感染细胞内的沙门氏菌群体并非均一。一部分细菌确实表现出铁饥饿状态，印证了宿主铁限制策略的有效性；但令人惊讶的是，另一部分细菌却显示出铁充足的信号。

部分沙门氏菌定位于红细胞降解囊泡以获取铁

体积电子显微镜的观察结果揭示了关键发现：那些铁充足的沙门氏菌并非位于传统的吞噬囊泡中，而是存在于正在发生红细胞降解的特定囊泡内。宿主巨噬细胞通过红细胞吞噬作用（erythrophagocytosis）处理衰老的红细胞，这些囊泡内富含血红蛋白降解所释放的铁。沙门氏菌能够巧妙地入侵或存留于这些“营养宝库”中，从而直接利用丰富的铁源，绕过了宿主通过SLC11A1等 transporter 施加的铁限制。

SLC11A1介导的铁移除对沙门氏菌复制影响有限

与此发现相一致，基因分析表明，宿主通过SLC11A1 transporter 从囊泡中移除铁离子的防御机制，对于沙门氏菌的整体复制能力影响甚微。这颠覆了传统上认为该通路在抗沙门氏菌感染中起主导作用的观点，强调了细菌通过定位到特定生态位（如红细胞降解囊泡）来规避宿主防御的策略更为重要。

结论与意义

这项研究揭示了沙门氏菌克服宿主营养免疫的一种新颖机制：即通过定位于巨噬细胞内的红细胞降解囊泡来获取铁，从而绕过SLC11A1介导的铁限制。该发现将红细胞吞噬作用推向了宿主-病原体相互作用研究的前台，表明其在病原体营养供给中扮演了关键角色。它不仅解释了为何针对单一铁剥夺机制的宿主防御往往效果不佳（因为病原体具有异质性的应对策略），也为理解其他细胞内病原体的生存机制提供了新思路。未来研究需要进一步阐明沙门氏菌特异性靶向这些富铁囊泡的分子机制。这项由Beatrice Roche等人完成的研究发表于《Cell Host & Microbe》期刊，并由《BIOSpektrum》杂志推介。