芦荟素通过激活Nrf2信号通路减轻高脂饮食诱导的大鼠肥胖相关氧化应激和肝脏脂肪变性

《Scientific Reports》：Aloesin activates Nrf2 signaling to attenuate obesity-associated oxidative stress and hepatic steatosis in high-fat diet-fed rats

本研究针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）缺乏有效治疗药物的现状，探讨了从芦荟中分离的色原酮类化合物芦荟素（aloesin）的肝保护潜力。研究人员通过构建高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD大鼠模型，发现芦荟素能剂量依赖性地改善代谢和肝脏指标，其作用机制与激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路密切相关，从而减轻氧化应激、炎症和肝细胞凋亡。该研究为开发基于Nrf2通路的NAFLD治疗新策略提供了重要的实验依据。

　　

在现代社会，随着生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一。这种疾病的特点是肝脏中脂肪过度堆积，不仅会导致简单的肝脏脂肪变性，还可能进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。更令人担忧的是，NAFLD常与肥胖、胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病和代谢综合征等疾病相伴相生，形成了复杂的代谢紊乱网络。

尽管NAFLD的患病率不断攀升，但其发病机制仍不完全清楚。目前认为，该疾病的发生发展与外周和肝脏胰岛素抵抗、血脂异常、氧化应激和炎症反应等多种因素密切相关。其中，氧化应激被认为是推动NAFLD进展的关键"二次打击"因素。当肝脏中活性氧（ROS）产生过多，而抗氧化防御系统功能受损时，就会导致肝细胞损伤、炎症反应加剧和胰岛素抵抗恶化。

面对这一严峻挑战，科学界一直在寻找安全有效的治疗方法。近年来，从天然植物中提取生物活性成分成为研究热点。芦荟作为一种传统药用植物，其含有的多种活性成分已被证明具有抗氧化和降血糖特性。其中，芦荟素（aloesin）作为一种主要色原酮成分，显示出强大的抗氧化能力，甚至优于绿茶多酚和维生素C、E等传统抗氧化剂。然而，芦荟素对NAFLD的保护作用及其具体机制尚未明确。

为了填补这一研究空白，来自沙特阿拉伯国王大学的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项创新性研究，系统探讨了芦荟素对高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD大鼠模型的保护作用及其分子机制。

研究人员采用的主要技术方法包括：使用雄性Wistar大鼠构建HFD诱导的NAFLD模型，通过口服给药方式给予不同剂量芦荟素（50、100、200 mg/kg）进行干预，并采用Nrf2特异性抑制剂brusatol进行机制验证；通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清和肝脏组织中的代谢指标、氧化应激标志物、炎症因子和凋亡相关蛋白；利用实时荧光定量PCR（qPCR）分析肝脏组织中关键基因的表达水平；采用核蛋白分离技术检测转录因子的核转位情况；并通过组织病理学染色（H&E染色）评估肝脏形态学变化。

Aloesin mitigated body weight gain, hyperglycemia, and insulin resistance(IR) in a dose and Nrf2-dependent manner without affecting food intake

研究发现，芦荟素能够剂量依赖性地减轻HFD喂养大鼠的体重增加和肝脏重量，改善空腹血糖（FPG）、胰岛素（FPI）、糖化血红蛋白（HbA1c）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。同时，芦荟素调节了肝脏糖代谢关键酶的活性，增加葡萄糖激酶（glucokinase）活性，降低葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）活性。这些代谢改善作用在联合使用Nrf2抑制剂brusatol后被逆转，证实了Nrf2通路的关键作用。

Aloesin attenuates hyperlipidemia in HFD-fed rats in a dose and Nrf2-dependent mechanism

在脂质代谢方面，芦荟素显著降低了HFD大鼠的脂肪重量、血清和肝脏中的甘油三酯（TGs）、胆固醇（CHOL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和游离脂肪酸（FFAs）水平。值得注意的是，粪便中的脂质水平没有明显变化，表明芦荟素的降脂作用不是通过影响肠道脂质吸收实现的。

Aloesin reduced liver damage and mitigated the increase in liver enzymes in HFD-fed rats in a dose and Nrf2-dependent manner

肝脏组织学分析显示，HFD喂养导致严重的肝细胞损伤，包括细胞膜破坏、气球样变性和广泛的细胞质脂质空泡化。芦荟素治疗剂量依赖性地改善了肝脏组织学结构，200 mg/kg剂量组几乎完全恢复了正常的肝脏形态，显著减少了脂质积累和炎症浸润。血清肝功能标志物丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）的水平也相应降低。

Aloesin suppressed lipid peroxidation and enhanced antioxidant enzymatic and non-enzymatic markers in HFD-fed rat livers in a dose and Nrf2-dependent mechanism

在氧化应激方面，芦荟素显著降低了HFD大鼠肝脏中的脂质过氧化产物丙二醛（MDA）水平，同时提高了还原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化标志物的水平。这些抗氧化作用也表现出Nrf2依赖性。

Aloesin attenuated the upregulation and activation of NF-kB and suppressed the increase in TNF-α and IL-6 in HFD-fed rat livers in a dose and Nrf2-dependent manner

芦荟素有效抑制了HFD诱导的炎症反应，降低了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的水平，同时减少了核因子κB（NF-κB）的mRNA表达和核转位。这些抗炎作用在brusatol处理后消失，进一步证实了Nrf2通路的核心地位。

Aloesin alleviated apoptotic markers and increased Bcl2 anti-apoptotic protein levels in HFD-fed rat livers by stimulating Nrf2

在细胞凋亡调控方面，芦荟素提高了抗凋亡蛋白Bcl-2的水平，降低了促凋亡蛋白Bax和半胱天冬酶-3（caspase-3）的表达，从而改善了Bax/Bcl-2比值。这些抗凋亡效应同样依赖于Nrf2通路的激活。

Aloesin regulated the activities of SREBP1 and PPARa by activating Nrf2

分子机制研究表明，芦荟素通过激活Nrf2，下调了固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的表达，同时上调了过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的转录水平。SREBP1是促进脂肪合成的关键转录因子，而PPARα则负责促进脂肪酸β-氧化，两者的平衡对维持肝脏脂质稳态至关重要。

研究结论与讨论部分强调，芦荟素通过激活Nrf2信号通路，在多方面发挥了保护作用。首先，它改善了全身代谢状况，减轻了肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常；其次，它增强了肝脏的抗氧化防御能力，减轻了氧化应激损伤；第三，它抑制了炎症反应和细胞凋亡，保护了肝细胞功能；最后，它通过调节SREBP1和PPARα的表达，恢复了肝脏脂质代谢的平衡。

这项研究的重要意义在于首次系统阐明了芦荟素通过Nrf2通路对抗NAFLD的多重保护机制，为开发基于天然产物的NAFLD治疗策略提供了坚实的实验依据。特别值得注意的是，200 mg/kg的芦荟素剂量显示出最佳的治疗效果，这为后续的剂量优化和临床前研究提供了重要参考。研究还揭示了Nrf2通路在协调抗氧化、抗炎和代谢调节中的核心作用，深化了对NAFLD发病机制的理解。

然而，研究也存在一些局限性，如未能探讨芦荟素对肠道葡萄糖吸收的影响，以及其具体的分子靶点尚未完全明确。未来的研究可以进一步探索芦荟素与Keap1-Nrf2相互作用的具体机制，以及在更接近人类疾病的动物模型中的疗效验证。总体而言，这项研究为开发安全有效的NAFLD治疗药物开辟了新的方向，具有重要的理论价值和临床应用前景。