新型体内PET发生器140Nd/140Pr的制备及成像性能研究——为F区治疗性核素提供诊疗一体化新策略

《Scientific Reports》：Production and radiochemistry of the in vivo PET generator 140Nd/140Pr as an imaging surrogate for F-block therapeutic radionuclides

本研究针对F区治疗性核核素（如225Ac、177Lu、161Tb）缺乏匹配PET成像探针的瓶颈，开发了140Nd/140Pr体内PET发生器作为其成像替代物。通过141Pr(p,2n)140Nd反应路线成功制备高纯度140Nd，建立两步DGA树脂分离法实现27.4%回收率与<20 ppb杂质残留。放射性标记实验表明140Nd与Macropa、DOTA螯合剂可形成稳定复合物（摩尔活度>70 MBq/μmol），微型Derenzo模型PET成像显示其空间分辨率达2.4 mm。该研究为F区核素的诊疗一体化应用提供了可行的成像解决方案。

　　

在精准医疗时代，诊疗一体化（Theranostics）策略通过将诊断成像与靶向治疗相结合，正深刻改变着癌症等重大疾病的临床实践。其中，靶向放射性核素治疗（TRT）利用能释放α粒子或β粒子的放射性核素，如²²⁵Ac、¹⁷⁷Lu和¹⁶¹Tb，对肿瘤细胞进行精准杀伤。这些治疗性核素多属于元素周期表中的F区元素（包括镧系和锕系元素）。然而，一个突出的挑战在于：许多高效的F区治疗性核素缺乏与之化学性质相匹配的正电子发射断层扫描（PET）成像核素作为“诊断搭档”。目前临床常用的PET成像核素如⁶⁸Ga，其半衰期极短（67.7分钟），且化学性质与F区元素差异较大，无法准确预测治疗性核素在体内的分布、代谢和剂量学特性。这种“诊断-治疗”配对的不匹配，限制了诊疗一体化策略的精准实施和疗效最大化。

为解决这一难题，研究人员将目光投向了“体内PET发生器”——一种由长半衰期母体核素和短半衰期、发射正电子的子体核素构成的配对系统。母体核素注入体内后，在靶部位滞留期间持续衰变产生子体核素，从而实现长时间、重复的PET成像，无需多次给药。在F区元素中，钕-140（¹⁴⁰Nd，半衰期3.4天）及其衰变产生的子体镨-140（¹⁴⁰Pr，半衰期3.4分钟，β⁺分支比51.0%）构成的¹⁴⁰Nd/¹⁴⁰Pr发生器对，因其核素特性（母体半衰期适合药物动力学研究，子体适于PET成像）以及与治疗性F区核素相似的化学性质，被认为是极具潜力的成像替代物。然而，¹⁴⁰Nd的规模化制备、高纯度分离及其放射性化学行为此前研究甚少。

为此，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Suzanne E. Lapi团队在《Scientific Reports》上发表了题为“Production and radiochemistry of the in vivo PET generator ¹⁴⁰Nd/¹⁴⁰Pr as an imaging surrogate for F-block therapeutic radionuclides”的研究论文，系统探索了¹⁴⁰Nd的生产、纯化、放射性标记及成像性能，为其后续的生物医学应用奠定了坚实基础。

关键技术与方法概述

本研究主要采用回旋加速器通过¹⁴¹Pr(p,2n)¹⁴⁰Nd核反应生产¹⁴⁰Nd，利用SRIM软件模拟优化质子束能量（20 MeV）以最大化产额并减少副产物。采用基于正相DGA树脂的两步色谱分离法纯化¹⁴⁰Nd，使其从大量的¹⁴¹Pr靶材料中高效分离。使用放射性薄层色谱（radioTLC）评估¹⁴⁰Nd与Macropa和DOTA螯合剂的标记效率与稳定性。最后，通过填充¹⁴⁰Nd溶液的微型Derenzo模型进行小动物PET/CT扫描，评估其空间分辨率。

研究结果

1. ¹⁴⁰Nd的加速器生产与产额分析

研究人员选择了¹⁴¹Pr(p,2n)¹⁴⁰Nd作为主要生产路线。通过SRIM-2013模拟确定，20 MeV的质子束穿过0.1 mm厚的¹⁴¹Pr靶箔后能量降至约19.1 MeV，并被1 mm厚的钽背衬完全阻挡，有效避免了高能质子可能引发的其他副反应（如产生¹⁴¹Nd、^139mNd、¹³⁹Ce等杂质）。实验结果表明，在10 μA束流、照射10分钟的条件下，¹⁴⁰Nd在照射结束时的实验产额为21.45 ± 0.82 MBq。当放大生产规模（30 μA, 30分钟）时，产额达到205.20 ± 17.13 MBq，证明了该路线具备生产满足临床前研究乃至潜在临床应用所需活度的能力。γ能谱分析确认了子体¹⁴⁰Pr的特征峰（如511 keV湮灭辐射），并显示在选定的能量下，短寿命副产物在24小时后基本衰变殆尽，确保了后续实验所用¹⁴⁰Nd的放射化学纯度。

2. 高纯度¹⁴⁰Nd的分离纯化

由于Pr和Nd是相邻的镧系元素，化学性质极为相似，分离难度大。本研究开发了一种基于正相DGA树脂的两步分离纯化方案。第一步使用4.5克DGA树脂的色谱柱，通过不同浓度的盐酸（HCl）进行淋洗，成功将94.6%的¹⁴¹Pr靶材料与¹⁴⁰Nd初步分离。第二步使用300毫克DGA树脂的固相萃取小柱，对富集了¹⁴⁰Nd的馏分进行精纯化。最终，在400微升超纯水中回收得到27.4 ± 2.1%的¹⁴⁰Nd（衰变校正至照射结束时），且残留的¹⁴¹Pr浓度低于20 ppb（十亿分之二十）。电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析表明，最终产品中除不可避免的稳定Nd杂质外，其他金属杂质含量极低。该分离流程高效去除了靶材中的杂质，为后续放射性标记提供了高纯度的¹⁴⁰Nd原料。

3. ¹⁴⁰Nd的放射性标记与稳定性评估

为验证¹⁴⁰Nd在构建放射性药物中的适用性，研究团队选择了两种常用的螯合剂：经典的大环螯合剂DOTA和具有18元环结构的Macropa。放射性标记实验在pH 6.5的醋酸铵缓冲液中进行。结果显示，¹⁴⁰Nd与这两种螯合剂均能高效结合，在37°C孵育30分钟后，放射化学产率（RCY）均超过95%。计算得到的表观摩尔活度（AMA）分别为：[¹⁴⁰Nd]Nd-Macropa为74.0 MBq/μmol (2.0 mCi/μmol)，[¹⁴⁰Nd]Nd-DOTA为70.3 MBq/μmol (1.9 mCi/μmol)。稳定性实验进一步表明，这两种标记复合物在生理盐水、磷酸盐缓冲液（PBS）和小鼠血清中，于37°C下孵育5天后，仍能保持超过95%的完整性，显示出优异的体外稳定性，满足体内应用的基本要求。

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4. ¹⁴⁰Nd/¹⁴⁰Pr的PET成像性能

通过微型Derenzo模型评估¹⁴⁰Nd/¹⁴⁰Pr发生器的PET成像空间分辨率。该模型包含直径从1.2毫米到4.8毫米不等的热棒。模型填充了3.7 MBq的¹⁴⁰Nd溶液后，在小动物PET/CT扫描仪上进行长达4小时的静态扫描。重建后的PET图像清晰显示，直径小至2.4毫米的热棒仍可被区分。这一分辨率与临床常用的⁶⁸Ga相当，表明¹⁴⁰Nd/¹⁴⁰Pr发生器能够提供满足临床前研究乃至部分临床需求的高质量PET图像。

结论与展望

本研究成功建立了通过¹⁴¹Pr(p,2n)反应生产¹⁴⁰Nd的可行方案，并开发出高效的两步色谱分离方法，能够获得高化学纯度和放射化学纯度的¹⁴⁰Nd。放射性标记实验证实¹⁴⁰Nd与DOTA和Macropa螯合剂兼容，形成的复合物稳定性良好。PET模型成像验证了¹⁴⁰Nd/¹⁴⁰Pr发生器具备优良的空间分辨率。这些成果系统地证明了¹⁴⁰Nd/¹⁴⁰Pr作为F区治疗性核素（如²²⁵Ac、¹⁷⁷Lu）的PET成像替代物的巨大潜力。

当然，将体内PET发生器真正应用于临床仍面临挑战，其中最值得注意的是子体核素（¹⁴⁰Pr）可能因衰变反冲等原因从母体标记的靶向分子上解离并发生再分布，从而影响图像定量分析的准确性。未来的研究需要集中在评估¹⁴⁰Nd标记的靶向生物分子（如抗体、小分子抑制剂）在活体内的药代动力学行为，特别是子体¹⁴⁰Pr的再分布程度及其对成像定量性的影响。对于内化性靶点，子体可能被截留在细胞内，反而增强靶点信号；而对于非内化性靶点，再分布的影响可能更显著。

尽管如此，本研究为¹⁴⁰Nd/¹⁴⁰Pr体内PET发生器的后续开发和应用铺平了道路。其3.4天的半衰期便于运输和分布，增加了其实际应用的便利性。这项工作不仅填补了F区核素诊疗一体化配对中的关键空白，也为开发新型放射性药物和推动精准核医学发展提供了重要的工具和思路。