基于改良RECIST亚模型与有序回归预测局部进展期胃癌新辅助化疗免疫治疗反应

《Scientific Reports》：Modified RECIST submodels and ordinal regression model predict neoadjuvant chemoimmunotherapy response in locally advanced gastric cancer??

本研究针对局部进展期胃癌（LAGC）新辅助治疗疗效评估标准缺失的临床难题，开发了五种基于RECIST 1.1的影像学亚模型（RECIST_Expansion、UC_RECIST、CT_RECIST、V-RECIST、U-RECIST）及有序回归列线图模型。研究证实几何近似模型V-RECIST在区分TRG 0-2与TRG 3（AUC=0.951）及TRG 0-1与TRG 2-3（AUC=0.868）方面表现最优，超声单独评估模型U-RECIST（AUC=0.906/0.811）兼具无辐射、低成本优势。该系列模型为LAGC新辅助治疗疗效精准评估提供了多场景应用工具，对推动个体化治疗具有重要意义。

　　

胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球范围内严峻的健康挑战，其发病率位居第六，死亡率高居第三。2020年全球新发病例高达108.9万，死亡病例76.9万，其中中国贡献了全球发病率的43.94%。胃癌的预后与诊断时的分期密切相关，局部进展期胃癌（Locally Advanced Gastric Cancer, LAGC）患者的5年生存率普遍低于30%，因此以外科手术为核心的综合治疗策略至关重要。目前，新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）已成为LAGC的标准治疗方案，FLOT4-AIO、RESOLVE等重磅临床研究为此提供了坚实证据。近年来，免疫检查点抑制剂的应用为胃癌治疗带来了新的希望。Orient-16研究证实，PD-1抑制剂联合化疗能够显著改善不可切除的局部晚期、复发或转移性胃/胃食管结合部（Gastroesophageal Junction, GEJ）腺癌患者的生存。

然而，如何准确评估新辅助治疗（尤其是化疗联合免疫治疗）的疗效，一直是临床实践中的难点和痛点。国际通用的实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版存在明显局限性：它将空腔脏器（如胃）的原发灶归类为“不可测量”病灶，而将可测量的转移淋巴结的短径阈值设定为≥1.5厘米。这导致大量LAGC患者因缺乏符合标准的可测量病灶而无法进行规范的疗效评估，进而可能错失参与临床试验或调整治疗策略的机会，阻碍了精准医疗的实践。尽管研究者们提出了irRECIST、imRECIST等功能性影像标准，以及结合超声造影、双源CT碘图、MRI表观扩散系数（Apparent Diffusion Coefficient, ADC）值乃至人工智能多组学策略等新兴技术，但其普适性仍面临挑战，尚未形成广泛共识。

为了解决这一迫切的临床需求，一项发表在《Scientific Reports》上的前瞻性、多中心研究应运而生。该研究创新性地对常规影像学方法（CT和超声）进行优化整合，旨在开发一套能够精准预测LAGC新辅助化疗免疫治疗病理学反应的评估体系。

研究人员开展了一项前瞻性多中心临床试验，共纳入75例符合标准的LAGC患者。所有患者接受由替雷利珠单抗（Tislelizumab, TSZ）、阿帕替尼（Apatinib, APA）和化疗（奥沙利铂Oxaliplatin, OXA + S-1）组成的新辅助治疗方案。治疗前后，患者均接受规范的高分辨率CT和彩色多普勒超声检查。研究的金标准是术后病理学评估确定的肿瘤消退分级（Tumor Regression Grade, TRG），采用美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）标准，将疗效分为TRG 0（完全缓解，无存活癌细胞）、TRG 1（中度缓解，<10%残留细胞）、TRG 2（轻微缓解，10-90%残留细胞）和TRG 3（疗效差，>90%残留细胞）。基于此，研究团队构建了两大类预测模型。第一类是基于RECIST 1.1框架改良的五个亚模型，分别针对不同临床场景设计。第二类是采用有序逻辑回归（Ordinal Logistic Regression）构建的列线图（Nomogram）模型，用于可视化预测个体患者的TRG等级。模型性能通过受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线、校准曲线（Calibration Curve）和决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）等进行全面评估。

模型建立与性能评估

研究首先建立了第一类基于RECIST 1.1的疗效评估模型。研究人员设计了五种不同的评估方案以适应多样的临床场景和影像学条件：

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  RECIST_Expansion模型：仅评估淋巴结反应，但将阳性淋巴结的短径阈值从标准的1.5厘米降低至0.7厘米（基于本研究的前瞻性内部验证数据）。
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  UC_RECIST模型：联合CT和超声评估，将超声测量的胃病灶基底宽作为最长径，使其成为可测量靶病灶，并结合CT评估的淋巴结反应。
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  CT_RECIST模型：专为无法进行超声检查的机构设计，仅使用CT数据，评估胃病灶最大厚度和淋巴结的变化。
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  U_RECIST模型：单独使用超声评估，利用超声测量的胃病灶基底宽和厚度计算近似体积变化，具有无辐射、成本低、可频繁监测的优势。
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  V_RECIST模型：采用几何近似体积公式，综合了CT测量的淋巴结短径、胃病灶厚度以及超声测量的胃病灶基底宽，旨在实现更精确的监测。

模型性能评估分为两个层面：一是区分治疗有效（TRG 0-2）与无效（TRG 3），二是区分主要病理缓解（Major Pathological Response, MPR, TRG 0-1）与非MPR（TRG 2-3）。ROC曲线分析显示，在区分TRG 0-2与TRG 3时，V_RECIST模型的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）最高，达到0.951，其敏感性和特异性分别为96.8%和80.1%。UC_RECIST、CT_RECIST和U_RECIST模型的AUC分别为0.909、0.933和0.906，均不劣于仅评估淋巴结的RECIST_Expansion模型（AUC=0.915）。在区分MPR与非MPR时，V_RECIST模型同样表现最佳（AUC=0.868），其他模型也显示出可接受的诊断准确性。校准曲线表明所有模型的预测概率与观察到的结果之间具有良好的一致性，DCA曲线进一步证实了这些模型在临床决策中具有积极的净收益。

有序回归列线图模型的建立

研究的第二类模型是基于有序逻辑回归的列线图。患者被分为三组：MPR组（TRG 0-1）、部分缓解组（TRG 2）和无缓解组（TRG 3）。单因素和多因素分析筛选出三个独立的预测因子：超声测量的胃病灶基底宽缩小率（p=0.001）、CT测量的淋巴结短径缩小率（p<0.001）和CT测量的胃病灶厚度缩小率（p=0.024）。有趣的是，包括联合阳性分数（Combined Positive Score, CPS）、系统性免疫炎症指数（Systemic Immune-inflammation Index, SII）、预后营养指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）等在内的血液学生物标志物在本研究中未显示出与病理缓解程度的显著相关性。

基于这三个影像学指标构建的列线图模型展现了卓越的预测性能。其在区分TRG 0-2与TRG 3、TRG 0-1与TRG 2-3时的AUC分别达到0.952和0.870，略高于最佳的V_RECIST模型。

校准曲线和DCA曲线再次验证了该模型的准确性和临床实用性。考虑到样本量，研究者进行了10折交叉验证，结果显示多分类逻辑回归的准确度为0.73，进一步支持了模型的稳健性。

研究结论与意义

本研究的核心结论在于成功构建并验证了一套用于评估LAGC新辅助化疗免疫治疗疗效的多模型体系。V_RECIST模型凭借其整合CT和超声信息的几何近似算法，表现出最高的预测精度，为追求最佳评估效果的场景提供了首选工具。U_RECIST模型作为唯一的超声单独评估方案，虽然性能略逊于V_RECIST，但其无辐射、低成本、可床旁重复操作的特性，使其非常适用于需要频繁监测疗效、资源有限或对辐射敏感的患者，具有极高的临床推广价值。其他模型如专注于淋巴结评估的RECIST_Expansion、CT与超声联合的UC_RECIST以及仅用CT的CT_RECIST，也均在各自设定的应用场景下表现出令人满意的准确性，共同构成了一个覆盖不同医疗条件的评估工具箱。

而基于有序回归的列线图模型，则通过高级统计建模和可视化工具，进一步提升了预测能力，并为医生提供了直观的个体化风险预测工具，有助于实现更精细化的治疗决策。

这项研究的重要意义在于，它巧妙地利用临床常规影像学检查（CT和超声），通过方法学创新，有效突破了现行RECIST 1.1标准在胃癌疗效评估中的瓶颈。这不仅为LAGC患者新辅助治疗疗效的精准、及时评估提供了切实可行的解决方案，推动了胃癌个体化治疗的发展，也为未来相关临床研究的终点选择和方法学设计提供了重要参考。当然，这些模型的普适性仍需在更大规模、更广泛人群的前瞻性研究中得到进一步验证和优化。