综述：GLP-1受体激动剂与双重激动剂在治疗伴有代谢功能障碍的脂肪性肝炎患者中的比较疗效：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：Comparative effectiveness of GLP-1 receptor agonists and dual agonists in the treatment of patients with metabolic dysfunction associated steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis

GLP-1RAs和双受体激动剂可改善MASH患者肝纤维化，且疗效与体重减轻程度相关（≥10%显著改善），同时降低总胆固醇和甘油三酯，但对LDL-C影响有限，需结合其他策略管理心血管风险。

　　在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗领域，近年来研究取得了显著进展，特别是针对胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和双激动剂的应用。MASH作为一种与肥胖和2型糖尿病密切相关的肝脏疾病，其特征是肝脏脂肪堆积、炎症反应以及纤维化形成，这不仅增加了肝病的发病率，还可能引发心血管并发症，进一步加重患者的健康负担。因此，探索能够有效改善MASH病理特征并降低心血管风险的治疗策略，成为当前医学研究的重点。

目前，GLP-1RAs和双激动剂已被批准用于2型糖尿病和肥胖的治疗，其主要作用机制包括促进胰岛素分泌、增强胰岛素敏感性以及诱导体重减轻。这些药物通过激活GLP-1受体，能够改善肝脏代谢功能，减少脂肪沉积，并降低炎症反应。然而，关于它们在MASH治疗中的具体疗效，尤其是在改善肝脏纤维化和心血管指标方面的效果，仍存在一定的争议和不确定性。本研究通过系统回顾和荟萃分析的方法，对现有随机对照试验（RCTs）进行了全面评估，以明确GLP-1RAs和双激动剂在MASH患者中的治疗潜力。

研究纳入了六项RCTs，共计1,726名患者，这些研究均通过肝脏活检确诊MASH，并评估了药物对肝脏组织学和心血管参数的影响。分析结果显示，与安慰剂相比，GLP-1RAs和双激动剂显著提高了MASH组织学改善的概率，同时未加重肝脏纤维化。具体而言，MASH的组织学改善率达到了4.51倍（95% CI: 3.68-5.52），而肝脏纤维化改善率则为1.78倍（95% CI: 1.47-2.16）。此外，对于同时实现MASH缓解和肝脏纤维化改善的患者，其改善率更是高达7.42倍（95% CI: 2.98-18.48）。这些结果表明，GLP-1RAs和双激动剂在改善MASH和肝脏纤维化方面具有显著的临床价值。

然而，研究也指出，体重减轻的程度对治疗效果具有重要影响。在体重减轻≥10%的患者中，GLP-1RAs和双激动剂能够显著改善肝脏纤维化，而在体重减轻不足10%的患者中，其效果则较为有限。这一发现提示我们，虽然这些药物在一定程度上能够通过其内在机制改善肝脏病理状态，但其对纤维化的逆转可能需要更显著的体重减轻作为前提条件。因此，在临床实践中，应重视体重变化对治疗效果的预测作用，并结合患者的体重减轻情况制定个体化的治疗方案。

在心血管参数方面，GLP-1RAs和双激动剂表现出一定的改善效果。总体胆固醇（TC）水平平均降低了4.15 mmol/L（95% CI: -13.13 to 4.82），甘油三酯（TG）水平则显著下降了17.70 mmol/L（95% CI: -21.95 to -13.44）。然而，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的改善效果则不显著，其平均变化为-0.67 mmol/L（95% CI: -6.55 to 5.21）。这一结果表明，尽管这些药物在调节血脂方面具有一定作用，但其对LDL-C的直接影响有限，尤其是在体重减轻不足10%的患者中，这种影响几乎可以忽略。因此，对于需要综合管理心血管风险的MASH患者，可能需要结合其他降脂治疗手段，以达到更全面的血脂控制。

除了对肝脏和心血管的影响，GLP-1RAs和双激动剂还表现出一定的胃肠道（GI）副作用。在纳入的研究中，这些药物引起的GI不良反应发生率显著高于安慰剂，尤其是恶心、呕吐和腹泻。其中，恶心的发生率最高，达到41.28%，而呕吐和腹泻的发生率分别为20.84%和30.35%。这些副作用通常在治疗初期出现，尤其是在剂量调整阶段，但随着治疗的持续，其发生率往往会逐渐下降。因此，在临床使用过程中，需要采取适当的剂量管理策略，如从低剂量开始，逐步增加剂量，以减少不良反应的发生率。此外，对于存在胰腺疾病、胆囊疾病或神经系统疾病的患者，应特别注意这些药物可能带来的额外风险，并在治疗前进行全面的评估。

本研究的局限性在于，由于MASH的诊断需要肝脏活检，因此纳入的RCTs数量有限，这可能影响结果的广泛适用性。此外，不同研究中患者的基线特征存在较大差异，包括年龄、性别分布、干预时长和合并症情况，这些因素可能对治疗效果产生一定影响。虽然研究采用了统计方法控制这些混杂因素，但其潜在影响仍然值得关注。此外，研究中使用的GLP-1RAs和双激动剂类型及治疗时长存在差异，这可能影响对药物疗效的准确评估，尤其是在长期使用效果和安全性方面。

总体而言，GLP-1RAs和双激动剂在MASH治疗中展现出良好的组织学改善效果，并能够有效降低体重和血脂水平。然而，其对肝脏纤维化的改善效果与体重减轻程度密切相关，且对LDL-C的直接影响有限。因此，在临床实践中，应根据患者的体重变化情况调整治疗策略，并考虑结合其他降脂措施以优化心血管风险控制。同时，针对药物可能带来的GI不良反应，应采取相应的预防和管理措施，如剂量调整和定期监测。未来的研究需要进一步探讨这些药物在MASH患者中的长期疗效和安全性，以更好地指导临床应用。