综述：炎症性肠病中Th17/Treg失衡的免疫学机制及微生物群驱动的调控

本综述系统探讨了炎症性肠病（IBD）中Th17/Treg细胞失衡的核心免疫机制及肠道菌群（如Firmicutes、Bacteroidetes）的关键调控作用。重点阐述了菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFA）通过GPR43/mTOR通路促进Treg分化，以及IL-23/STAT3信号驱动Th17极化的分子机制，并评述了靶向菌群干预（如FMT、益生菌）和免疫调节（抗IL-12/23p40）的治疗前景。

　　

1 引言

炎症性肠病（IBD）是一组以慢性复发性肠道炎症为特征的疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。其发病与异常免疫反应密切相关，尤其是T细胞介导的免疫应答。其中，辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）的平衡在肠道免疫稳态中起核心作用。Th17细胞通过分泌IL-17等促炎细胞因子推动炎症持续，而Treg细胞通过产生IL-10和TGF-β等抗炎因子维持免疫耐受。在IBD患者中，Th17功能增强而Treg功能受损或数量减少，导致免疫失衡和炎症加剧。肠道菌群通过代谢产物和免疫信号通路深度参与这一过程的调控，菌群失调可促使Th17过度活化并抑制Treg功能。恢复菌群平衡（如益生菌、粪菌移植FMT）或靶向细胞因子（如抗IL-12/23p40）已成为IBD治疗的新策略。

2 Th17和Treg细胞在炎症性肠病中的作用

2.1 炎症性肠病发病机制的相关机制

IBD的发病涉及天然免疫应答、肠道屏障功能、微生物防御等多个通路。Th17和Treg细胞表面的归巢和迁移受体（如CCR6、CCR7、α4β7整合素、IL-23R等）的表达对维持肠道免疫稳态至关重要。Th17通过分泌IL-17、IL-22等细胞因子激活肠上皮细胞（IEC）和免疫细胞，促发局部炎症；而Treg通过分泌TGF-β和IL-10抑制过度免疫反应，维持肠道耐受。IBD患者中Treg细胞功能缺陷或归巢受损，导致其无法有效抑制炎症，从而推动疾病进展。

2.2 Th17细胞的作用

2.2.1 Th17细胞的分化与功能

Th17细胞特征性表达IL-17和维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）。在细胞因子（如IL-6、IL-23、TGF-β）刺激下，JAK2-STAT3信号通路磷酸化STAT3，进而上调RORC和IL17A等基因表达，驱动初始CD4⁺ T细胞向Th17分化。菌群可通过抗原呈递细胞（APC）分泌IL-6、IL-23或直接通过代谢物影响这一过程。在炎症状态下，Th17细胞迁移至肠道炎症部位积聚，通过分泌IL-17A等因子激活黏膜免疫反应，造成组织损伤。

2.2.2 Th17在炎症性肠病中的促炎作用及机制

Th17细胞通过IL-17与肿瘤坏死因子（TNF-α）协同激活NF-κB、ERK1/2和p38信号通路，诱导肠上皮细胞分泌IL-6、IL-8、GM-CSF、基质金属蛋白酶（MMP）等炎性介质，募集中性粒细胞并促进组织损伤。IL-17还可诱导肠神经内分泌细胞和杯状细胞产生IL-17C，进而上调肠上皮CCL20表达，募集更多Th17细胞，放大炎症循环。在动物模型中，抑制IL-23或IL-17信号可显著减轻肠道纤维化，表明Th17在IBD纤维化进程中起关键作用。

2.3 Treg细胞的作用

2.3.1 Treg细胞通过分泌抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）维持免疫耐受

Treg细胞通过分泌IL-10和TGF-β抑制过度免疫反应。IL-10与APC表面IL-10R结合，激活STAT3通路，抑制Th1/Th17介导的炎症。缺乏IL-10会导致小鼠发生自发结肠炎，人类IBD中也发现IL-10信号缺陷。Treg细胞还表达共刺激受体如CTLA-4和PD-1，其中CTLA-4缺失会引发自身免疫，而PD-1主要调控产生IL-10的Tr1细胞。

2.3.2 Treg细胞在炎症性肠病中的失调

Treg细胞功能缺陷与IBD发病紧密相关。例如IL-10或Foxp3突变会导致Treg抑制功能丧失，加剧结肠炎。尽管炎症期间Treg数量可能增加，但其功能常因微环境变化而受损。CCR6缺失削弱Treg向肠道的归巢，局部IL-10减少，免疫抑制功能下降。移植Foxp3⁺ Treg细胞可抑制CD4⁺CD45RB^hi T细胞诱导的结肠炎，凸显其治疗潜力。

2.4 Th17细胞与Treg细胞的平衡

Th17/Treg平衡受关键转录因子RORγt和Foxp3的调控。Foxp3⁺ Treg细胞可表达RORγt，并在TGF-β帮助下抑制Th17反应。TAZ和TEAD1等因子也参与调节：TAZ作为RORγt辅因子促进Th17分化并破坏Foxp3稳定性，而TEAD1在Treg中隔离TAZ以维持Foxp3稳定。其他因子如BACH2促进Treg分化并抑制效应T细胞，YY1抑制Foxp3转录活性，Batf3则通过抑制Foxp3促进Th17分化。IBD中这一平衡的打破是导致慢性炎症的核心原因，调控相关转录因子可为治疗提供新靶点。

3 肠道菌群与免疫调节

3.1 肠道菌群的组成与功能

3.1.1 正常肠道菌群与IBD患者的差异

健康人肠道菌群以_{Bacteroidetes}和_Firmicutes为主，后者中的_Clostridium簇IV和XIVa（如_{Faecalibacterium prausnitzii}）通过诱导上皮TGF-β和DC合作促进Treg生成，维持耐受。IBD患者中_Firmicutes（尤其是产丁酸盐菌）和_{Bacteroidetes}丰度下降，导致短链脂肪酸（SCFA）减少，免疫抑制功能减弱，炎症加剧。

3.1.2 病原菌与IBD发生的关系

某些细菌如侵袭性大肠杆菌（AIEC）、_{Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis}和_{Fusobacterium nucleatum}与IBD相关，但因果关系未完全确立。免疫缺陷小鼠模型中，菌群易位至固有层可驱动炎症。

3.2 肠道菌群失调的机制

IBD相关菌群可诱导RORγt⁺ FoxP3^- Th17细胞分化，加剧结肠炎。菌群依赖的RORγt⁺ Treg细胞则对维持菌群耐受至关重要，其缺失导致炎症。IBD菌群移植至易感小鼠可诱发肠道炎症，证实菌群组成对免疫平衡的直接影响。

3.3 菌群调控Th17/Treg轴的分子机制

菌群通过多种分子机制调控免疫平衡：菌群DNA通过TLR9促进Th17分化；_{Bacteroides fragilis}的多糖PSA通过APC呈递诱导Treg分化和IL-10产生；_Clostridium簇通过SCFA（如丁酸盐）抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），增强Foxp3转录，促进Treg分化；SCFA还通过GPR43和mTOR途径增强Treg功能。益生菌如_{Bifidobacterium adolescentis}通过TLR2/ERK/MAPK/NF-κB信号诱导巨噬细胞分泌IL-10，调节Treg/Th17平衡。分节丝状菌（SFB）则通过肠上皮血清淀粉样蛋白（SAA）和DC分泌IL-23促进Th17分化，加剧炎症。

3.4 微生物免疫调节在IBD中的证据综合与转化前景

菌群通过AhR、SCFA受体、STAT5等通路促进Treg，而通过IL-23/STAT3轴驱动Th17分化。临床干预如特定益生菌、FMT和饮食调整可促进IBD患者Treg反应、抑制Th17炎症。靶向IL-12/23p40的ustekinumab在克罗恩病治疗中有效，而直接抑制IL-17A的secukinumab可能加重疾病，凸显免疫调节的复杂性和上下文依赖性。菌群干预需个体化，整合生态系统策略而非单一疗法。

4 肠道菌群调控作为IBD的治疗和预后策略

4.1 益生菌及特定肠道菌的应用

某些益生菌如_{Escherichia coli} Nissle 1917在UC中与美沙拉嗪疗效相当；_{Lactobacillus rhamnosus} GG可降低炎性细胞因子，改善结肠评分；_{Enterococcus ludwigii}通过代谢物促进Treg分化，减轻DSS结肠炎。但益生菌疗效仍存争议，菌种组合、时机和持久性等问题待解。

4.2 饮食干预

维生素D、SCFA等具有抗炎特性，促进Treg分化。高盐饮食减少_{Lactobacillus}存活，增加Th17；高糖增加IL-1β和Th17，促炎；生酮和地中海饮食则减少Th17。高热量通过增强糖酵解和mTOR通路促进Th17分化，而热量限制通过AMPK抑制Th17。瘦素通过mTOR和HIF-1α促进糖酵解和Th17分化，抑制Treg。饮食控制对IBD辅助治疗至关重要。

4.3 粪菌移植

4.3.1 动物模型中Treg/Th17平衡的临床前证据

菌群移植可增加结肠RORγt⁺ Treg，增强耐受。移植多株_Clostridium显著提升Treg数量；IBD菌群则增加Th17，促发炎症。_{Roseburia intestinalis}、_{Lactobacillus}等处理可减轻炎症，增加Treg、减少Th17，表明菌群多样性对免疫稳态的重要性。

4.3.2 人体试验中的免疫调节转化细节

FMT在轻中度UC中可诱导临床和内镜缓解，尤其多供体、高剂量、低位给药效果佳。但抗IL-17A治疗在克罗恩病中可能无效甚至加重疾病，而抗IL-12/23p40（ustekinumab）有效，强调上游靶点和个体化策略的重要性。菌群干预的转化需结合免疫机制和临床异质性。

5 结论与展望

Th17/Treg失衡是IBD的核心免疫机制，菌群通过代谢物和信号通路深度调控这一平衡。恢复菌群多样性（如FMT、益生菌）和靶向免疫通路（如抗细胞因子）具有治疗潜力。未来需开展个性化菌群调控，结合噬菌体疗法、CRISPR/Cas基因编辑等技术，为IBD提供精准免疫治疗策略。