基于人工智能影像分割的SWI活体脑皮质浅静脉定量分析及其在认知衰退机制中的探索

本综述利用磁敏感加权成像（SWI）结合人工智能（AI）图像分割技术，首次在活体水平系统量化脑皮质浅静脉（SCV）的形态学特征，揭示其与认知功能衰退的负相关性。研究深入探讨了年龄、性别、高血压、贫血及饮茶习惯等因素对SCV的影响，提出SCV作为类淋巴系统（Glymphatic System）关键组成部分，可能通过影响毒性蛋白（Aβ1-42、T-tau、P-tau181）清除效率参与认知衰退的血管机制，为神经退行性疾病早期诊断提供了潜在的影像学生物标志物。

　　

引言

随着人类寿命延长，阿尔茨海默病（AD）等认知衰退相关疾病已成为严峻的公共卫生问题。在大数据信息化时代，许多中青年人群也出现早期认知衰退症状。目前认知衰退的具体机制尚未完全明确，其诊疗进展缓慢。脑血流动力学改变在认知衰退病理过程中扮演重要角色，慢性脑缺血或脑血流降低会导致脑营养障碍和能量供应不足。尸体解剖研究表明，脑皮质浅静脉（SCV）分支显著少于动脉，一支SCV需引流4-5支动脉的血液，其代偿调节能力远低于动脉。

脑健康与清除有害废物的流体动力学密切相关，包括动脉周围、脑实质内和静脉周围的流动。这套系统受血管动力学、血管周围空间维持、睡眠期间神经活动及脑膜淋巴引流调节。因此，在认知衰退的脑血管机制探索中，除了观察动脉脑血流灌注定量变化外，活体观察静脉形态结构成为另一个重要切入点。

磁敏感加权成像（SWI）能有效区分顺磁性物质（脱氧血红蛋白），对静脉血检测极其敏感，已成为临床成熟的活体脑静脉显示方法。研究团队前期基于SWI构建了图像分割算法模型，可自动识别获取双侧大脑半球SCV的直径、曲率、长度和数量。

材料与方法

本研究为社区人群前瞻性观察分析，共纳入364名参与者（184名男性，180名女性，年龄18-79岁）。所有参与者接受基本信息收集、神经心理量表评估、认知评估、四肢动脉硬化无创检测、MR检查和静脉采血检测。

基本信息包括：遗传因素（年龄、性别、载脂蛋白E ε4（ApoE-ε4）、AD家族史）；外部因素（教育年限、职业、饮食包括烟草、酒精、茶叶、鱼类和咖啡）；慢性疾病与意外（全身麻醉史、脑外伤史、中毒史、高血压、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、贫血、脑血管意外史、脑肿瘤、脑部手术史、痴呆及导致认知障碍的慢性疾病）。

饮食习惯分为每日摄入、非每日摄入和不摄入三类。鱼类消费分为规律消费（每周一次或更多）、偶尔消费和不消费。

客观神经心理量表包括爱丁堡利手量表（识别右利手）、汉密尔顿抑郁量表（筛查抑郁）和汉密尔顿焦虑量表（筛查焦虑障碍）。用于评估参与者记忆、执行功能和语言的认知评估量表包括听觉词语学习测验-华山版（AVLT-H）、形状特征测验（STT）、波士顿命名测验（BNT）和动物流畅性测验（AFT）。

老年参与者（≥60岁）的神经心理和认知量表包括：老年抑郁量表（GDS）、记忆与执行筛查（MES，用于轻度认知障碍MCI检测）和功能活动问卷（FAQ，用于检测早期或轻度痴呆患者）。

参与者按世界卫生组织（WHO）标准分为三个亚组：青年组（≤44岁）、中年组（45-59岁）和老年组（≥60岁）。根据职业特征分为：纯体力专业人员、纯脑力专业人员以及脑体混合专业人员。

认知数据采集

三名专业培训医生使用上述量表在安静舒适环境中对参与者进行详细评估。根据主观认知衰退（SCD）、主观认知衰退加强版（SCD-p）和MCI诊断标准，参与者分为四组：正常认知（NC）组、SCD组、SCD-p组和MCI组。

NC诊断标准：受试者对认知衰退无主诉或担忧，且无客观认知障碍。

SCD诊断基于中国多中心主观认知衰退纵向研究中提出的标准：受试者有长期或持续认知衰退的主诉或主观感觉，且这种主观感觉与急性事件无关，客观量表评估结果不符合MCI诊断标准。

在符合SCD诊断标准的参与者中，同时满足以下一个或多个条件者纳入SCD-p组：主观感知记忆下降且无其他认知功能下降；发病时间少于5年；发病年龄≥60岁；对认知衰退有担忧；自觉记忆表现差于同龄人；周围知情者确认认知下降；基因检测显示携带ApoE-ε4；生化检测显示体内存在AD生物标志物。其中第四项（对认知衰退有担忧）是诊断SCD-plus的必要条件。

MCI诊断采用Jak和Bondi提出的早期认知障碍诊断标准：同一认知域至少两个指标得分受损，或三个认知域各一项测试得分受损，或FAQ得分≥9。

磁共振数据采集

使用西门子Magnetom Skyra 3.0T磁共振扫描器和32通道头相控阵头线圈。受试者在仰卧位、闭眼、头部固定状态下接受以下颅脑检查序列：

T1_mprage_3D_sag_p2：重复时间（TR）=2,530ms，回波时间（TE）=2.97ms，反转时间（TI）=1,100ms，翻转角（FA）=7°，视野（FOV）=250mm×250mm，矩阵=256×256，层厚=1.0mm， sagittal方位，192层，最终体素大小=1×1×1mm3，扫描时间=4:30。

SWI_3D_tra_p2：TR=28ms，TE=20ms，层厚=1mm，FA=15°，轴向方位，FOV=220mm×220mm，矩阵=352×352，最终体素大小=0.8×0.8×1mm3，扫描时间=6:56。

通过SWI获取大脑半球SCV数据

大脑半球SCV定量采集步骤与项目组前期研究相同：将SWI最小强度投影（MinIP）图像原始数据导入MicroDicom viewer，重建层厚20mm、间距1mm、窗宽/窗位40-65/30-45的轴向图像以获得清晰的脑静脉网络显示。选择能显示双侧大脑半球SCV的连续层并导出为JPG格式。随机选择20名参与者的MinIP图像导入Labelme，手动逐一勾画所有可见SCV轮廓后，使用基于PSPNet的图像分割算法模型进行训练，最终获得平均测试集准确率达98.03%的模型。

将所有受试者双侧大脑半球所有层面的MinIP JPG图像输入模型，可自动识别量化双侧大脑半球SCV的直径、曲率、长度和数量。SCV曲率定义为静脉血管曲线长度与两端点直线距离之比，表明SCV的迂曲程度。所有受试者双侧大脑半球所有层面的SCV量化数据自动整理成Excel表格进行统计分析。

四肢动脉硬化无创检测

使用日本欧姆龙BP-203RPEIII获取四肢动脉硬化程度数据。

静脉血ApoE-ε4及认知衰退相关毒性蛋白检测

参与者完成上述评估后24小时内，由专业护士从肘正中静脉采集6mL静脉血，分装于三个真空采血管中，震荡后置于0-4℃便携冰箱冷藏送检。

血样检测由武汉康盛达医学检验实验室有限公司完成。ApoE-ε4基因采用第二代基因测序技术检测，使用Illumina公司Nextseq550基因测序平台及其定制的AD基因多重PCR靶向捕获panel。AD相关毒性蛋白通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测，最终获得Aβ_1-42、T-tau蛋白和P-tau¹⁸¹的实际浓度。

统计分析

采用SPSS统计软件包（25.0版）进行统计分析。计数资料采用卡方检验；定量资料以均数±标准误（M±SE）表示，正态分布数据采用方差分析（ANOVA）或t检验，非正态分布数据采用Kruskal-Wallis（K-W）检验或Wilcoxon W检验。采用Pearson相关分析（正态分布变量）和Spearman相关分析（非正态分布变量）分析SCV值与各观察因素的相关性。对226名有静脉血ApoE-ε4基因检测结果的参与者进行平行线检验，采用多项有序Logistic回归识别SCV量化值、ApoE-ε4突变等对认知的影响。

结果

参与者基线人口特征及认知状态分布

按遗传因素、外部因素和慢性疾病分组后，不同认知状态参与者人口基线数据分布显示：男女在不同年龄组分布无显著差异，但认知分布存在显著差异，男性正常认知比例（62.5%）高于女性（37.5%）。认知水平随年龄增高而降低，青年组正常认知比例（63.5%）显著高于中年组（25.0%）和老年组（11.5%），中年组和老年组MCI比例显著高于青年组。受教育时间越长，认知衰退发生率越低，本科及以上学历者正常认知比例（72.1%）高于高中及以下学历者（27.9%），本科及以上学历者MCI比例（33.7%）低于高中及以下学历者（66.3%）。不同职业参与者认知评估存在显著差异，纯脑力工作者SCD-p比例（73.4%）高于脑体混合工作者（7.6%）和纯体力工作者（19.0%），纯脑力工作者MCI比例（42.8%）高于脑体混合工作者（23.4%）和纯体力工作者（33.8%）。

人口基线指标对大脑半球SCV影响的观察

统计分析显示，年龄、性别、高血压史和贫血对双侧大脑半球SCV有统计学显著影响。在高年龄组，人脑半球SCV量化值呈下降趋势，SCV数量显著减少（K-W检验，p<0.01）。中年组和老年组双侧半球以及左或右半球SCV数量均显著低于青年组。青年组右半球SCV直径大于老年组，但左半球SCV直径在年龄组间无显著差异。老年组右半球SCV曲率小于青年组和中年组，左半球SCV曲率小于青年组。老年组右半球SCV长度短于青年组，左半球SCV长度也短于青年组。

男性SCV量化值大于女性。SCV总数、右半球SCV数量、左半球SCV数量、左半球SCV直径、左半球SCV曲率、右半球SCV曲率、右半球SCV长度和左半球SCV长度均存在统计学显著差异。

脑体混合专业人员SCV量化值较纯脑力或纯体力专业人员呈增加趋势，但无显著差异。高血压患者双侧大脑半球SCV总数、右半球SCV数量和左半球SCV数量显著低于非高血压患者。贫血患者SCV量化值较非贫血患者呈下降趋势，右半球SCV直径、曲率和长度存在显著差异。

大脑半球SCV对参与者认知状态的影响及其相关性

不同认知状态参与者大脑半球SCV变化显示：SCV量化值随认知衰退呈下降趋势，左半球SCV长度随认知衰退而减少（K-W检验，p=0.025）。与正常认知组相比，SCD组左大脑半球SCV长度显著缩短。

Spearman相关分析显示：认知异常与双侧大脑半球SCV总数、右半球SCV数量、左半球SCV数量呈负相关；与右半球SCV长度和左半球SCV长度也呈负相关。

年龄、性别、ApoE ε4变异和SCV量化值对认知影响的回归模型分析

226名有静脉血ApoE-ε4检测结果参与者的认知组通过平行线检验（p=0.1625）。多项有序Logistic回归分析显示最终模型显著有效（p=0.001），模型拟合良好（p=0.984）。右大脑半球SCV曲率对认知衰退有显著影响（p=0.002），呈强正相关。右大脑半球SCV长度与认知衰退呈显著负相关（p=0.038），影响相对较弱。青年组年龄与认知衰退呈显著负相关（p<0.001）。

每日饮茶对SCV和静脉血毒性蛋白的影响

青年组中，不同饮茶习惯者左大脑半球SCV数量和左大脑半球SCV曲率存在显著差异，但仅每日饮茶者左大脑半球SCV数量显著高于非每日饮茶者。

Spearman相关分析显示：双侧半球SCV数量与静脉血T-tau浓度呈负相关；右半球SCV曲率与静脉血P-tau¹⁸¹和T-tau浓度呈负相关；静脉血T-tau浓度与茶叶消费量呈负相关。

讨论

本研究严格遵循Han和Jak/Bondi提出的诊断标准，获得364名参与者的临床认知诊断。观察发现男性正常认知比例高于女性，表明男性认知优于女性。青年组认知正常比例显著高于中年组和老年组，中年组和老年组MCI比例显著高于青年组。随着教育时间延长，认知衰退发生率显著降低。纯脑力工作者SCD-p和MCI比例高于脑体混合工作者或纯体力工作者。

这类人群认知状态分布提示：年龄相关的脑退行性变和性别是影响认知衰退的内在因素，与其它研究者结果一致。学校教育和职业过程产生的外部脑力训练，结合体力劳动产生的持续规律体育锻炼，可能有助于预防个体认知衰退。

2023年阿尔茨海默病协会（AA）提出了以Aβ为中心的AD定义，强调脑内Aβ和P-tau等神经毒性蛋白病理升高作为AD特异性神经病理特征的重要性。基于此，临床前AD患者数量约为症状性AD的三倍。近年来，关于大脑清除毒性物质系统的研究为探索认知衰退机制指明了新方向。

基于动物实验研究，Iliff等人提出了大脑类淋巴系统（GS）概念：脑脊液（CSF）沿脑穿透小动脉进入脑实质与相邻软脑膜之间的血管周围间隙（PVS），通过星形胶质细胞突触终足上的AQP4通道进入脑实质脑间质液（ISF），完成代谢物交换后，通过静脉周围PVS引流至脑膜淋巴系统，从而清除废物。动物研究表明此系统在睡眠期间更活跃，提示睡眠期间GS活性增加对维持大脑生物功能的重要性及相关机制。临床观察也发现GS功能损害与AD和PD等神经退行性疾病异常蛋白积累相关。

近年来研究人员提出了中枢神经系统（CNS）流体动力学综合概念：动脉、静脉、CSF和ISF系统的"神经流体"。脑实质与四种细胞外液室（动脉、静脉、脑脊液和ISF）构成颅腔内竞争空间的物质腔室，这些液腔的任何结构和功能改变都可能改变脑流体动力学，潜在增加颅内压，影响神经细胞呼吸，阻碍代谢废物清除。

因此，脑微循环结构不限于动脉端毛细血管和静脉端静脉网络，也不仅负责动脉和静脉之间的氧气和营养物质交换。脑微循环还是GS中的重要结构，脑静脉网络在GS系统中起到桥梁作用。MRI可视化脑GS结构和功能对于阐明许多神经退行性疾病发病机制、制定诊断标准和评估治疗效果具有高度价值。研究人员已开展脑动脉灌注、CSF和脑膜淋巴引流的GS相关MR可视化探索。

本研究基于人群基线观察指标分析整个大脑皮层SCV值，揭示双侧半球SCV值存在规律性变化：男性双侧大脑半球SCV数量、曲率和长度以及左大脑半球SCV直径显著大于女性。在高年龄组，人脑半球SCV量化值呈下降趋势，双侧大脑半球SCV数量、曲率和长度以及右大脑半球SCV直径显著减少。

由于缺乏丰富的能量储存，大脑高度依赖持续血液供应以维持足够的营养输送和废物清除。小静脉管腔不规则，内皮外有或无平滑肌，外膜薄。毛细血管后小静脉内皮细胞间隙相对较大，导致高通透性。因此我们推测静脉血容量增加可能导致液体流入静脉周围PVS增加，并促进流体流入下游脑膜淋巴管的动能增加。

SCV量化特征既可反映上游动脉血流灌注，也可反映静脉血流状态。基于上述不同性别和年龄的认知与SCV量化值观察，我们推测SCV量化值减少可能既反映上游动脉血流灌注减少，也反映静脉血流减少，导致脑实质四种细胞外液室流体动力学变化，可能引起静脉周围PVS流体流动和速度减少，以及GS系统清除废物能力可能下降。脑实质中Aβ和P-tau等毒性蛋白积累可能逐渐增加，对神经细胞功能产生不利影响，造成认知衰退隐患。因此，MR-SWI显示的SCV量化特征可能反映GS废物清除状态，间接表明人类认知功能损害慢性脑损伤早期异常。

本研究还揭示脑SCV量化值随认知衰退而减少。与NC组相比，SCD组左半球SCV长度显著缩短。双侧半球以及右或左半球SCV总数与认知异常发生呈负相关。右半球和左半球SCV长度与认知异常发生呈负相关。右大脑半球SCV曲率与静脉血P-tau¹⁸¹浓度呈负相关。以上结果进一步表明双侧半球SCV量化特征可能更早反映与认知衰退相关的病理生理变化，使其成为比临床量表更早预测认知功能的潜在生物标志物。

本组病例中，高血压患者双侧大脑半球SCV总数显著低于非高血压患者。这一发现可能提示慢性高血压导致脑自动调节功能下降以维持恒定脑血流量（CBF），导致脑动脉灌注减少。贫血也是认知障碍的危险因素。本研究显示贫血患者SCV量化值较非贫血患者呈下降趋势，贫血患者右半球SCV直径、曲率和长度显著降低。上述两种慢性疾病引起的SCV减少可能导致静脉周围PVS流体流动和速度减少，造成脑内毒性蛋白沉积隐患，可能是导致认知障碍的病理机制之一。

此外，本研究揭示饮茶对年轻参与者有积极影响：每日饮茶者左半球SCV数量显著高于偶尔饮茶者。对每日饮茶者，双侧大脑半球SCV数量与静脉血T-tau浓度呈负相关，而右半球SCV曲率与静脉血P-tau¹⁸¹和T-tau浓度呈负相关。以上结果表明年轻人适度每日饮茶可能增加SCV血流，从而可能增加毒性蛋白清除。

本研究回归分析显示：右大脑半球SCV曲率与认知衰退呈强正相关，而右大脑半球SCV长度与认知衰退呈弱负相关。青年组年龄与认知衰退呈显著负相关。

早期认知衰退主要表现为记忆下降，人类记忆功能主要执行中枢位于右脑半球。我们推测当认知衰退早期出现记忆下降时，人脑可能进行自救行为以增加右脑半球血供，导致与记忆相关皮层局部静脉血增加（SCV曲率和长度增加），同时改善毒素清除。然而人脑微循环变化复杂，右半球SCV曲率增加可能增加GS清除空间和动能，也可能是局部毒性蛋白增加的间接标志。右半球SCV曲率增加可能是认知衰退早期脑血流循环变化的活体监测标志。SCV长度增加可能反映上游动脉血流灌注增加，有利于大脑皮层功能，可能是认知恢复的间接标志。随着青年组年龄增长、经验增加，其认知水平显著提高。每日饮茶者右半球SCV曲率增加也可能表明茶叶对脑皮层血循环的保护机制。

本研究使用PSPNet构建的脑SCV量化模型能高效获取双侧大脑半球SCV数量、直径、长度和曲率等量化值，数据稳定，为研究CNS脑静脉网络提供了可靠方法。但本研究存在以下局限性：SCV量化数据集源自二维横断面图像，无法准确捕获实际静脉网络数量，需从3D数据集进一步模型训练以获得更接近实际情况的静脉量化；大脑不同功能区微循环活动状态不同，相应脑液池动态变化需按脑功能区进一步评估；为评估静脉形态价值，需结合动脉灌注、皮层功能状态和下游脑膜淋巴管以更好说明脑静脉网络功能；关于茶叶在不同年龄的影响，未准确收集中老年组饮茶起始时间、茶叶类型、饮茶习惯等，需对现有饮茶习惯年轻参与者进行长期随访，观察其进入中老年后的相关变化以准确评估茶叶对中老年人脑SCV和血液毒性物质的影响；除茶叶消费外，其它饮食习惯样本分布不均，需要更大样本量进一步观察分析。

以上局限性需要我们在与影像技术、AI模型及其在人脑应用等不同学科专业人士合作下进一步探索。

总之，认知异常与双侧大脑半球SCV量化值呈负相关。SCV量化特征男性高于女性。在高年龄组，SCV量化特征下降。双侧半球SCV数量与静脉血T-tau浓度呈负相关。右半球SCV曲率与静脉血P-tau¹⁸¹和T-tau浓度呈负相关。静脉血T-tau浓度与茶叶消费量呈负相关。SCV可能作为GS系统中的环节，其血流可能影响毒性蛋白清除。SCV定量评估可能是神经退行性疾病早期检测和认知衰退机制探索的潜在有价值方向。