综述：干扰素介导的天然抗病毒免疫的代谢调控

本综述系统阐述了病毒感染如何重塑宿主代谢网络（如糖、脂、氨基酸代谢），并聚焦关键代谢产物（如乳酸、25-HC、cGAMP等）通过调控干扰素（IFN-I/III）信号通路（如cGAS-STING、RIG-I、TLR）精确调节抗病毒免疫的机制，为靶向代谢节点（如mTOR、CH25H）联合IFN治疗上呼吸道病毒性疾病提供了新策略。

　　

1 Introduction

呼吸道病毒是全球公共卫生的重大挑战，尤其对儿童、老年人和免疫缺陷人群构成严重威胁。上呼吸道因其解剖暴露性和黏膜防御脆弱性，成为病毒入侵的主要门户。病毒感染可导致嗅觉丧失、中耳炎等耳鼻喉科疾病，并进一步加重易感人群的病情。病毒入侵后，宿主通过模式识别受体（PRRs）感知病原体，快速激活I型和III型干扰素（IFN）的表达与信号通路，在抗病毒防御中发挥核心作用。值得注意的是，病毒感染深刻重塑宿主细胞的代谢网络，涉及糖类、脂类、氨基酸和核苷酸代谢的广泛改变。在此过程中，关键代谢产物被释放或生成，它们既是代谢重编程的产物，也是重要的免疫调节分子，可直接或间接调控宿主的抗病毒免疫反应，尤其是干扰素通路。这些发现揭示了病毒入侵、宿主代谢重编程和干扰素介导的抗病毒免疫形成了一个紧密交织、动态互作的“病毒-代谢-IFN”调控网络，深刻阐明了抗病毒免疫中代谢微环境的底层调控逻辑。

2 IFNs-mediated innate antiviral immune characteristics

2.1 IFN expression

耳鼻喉区域（包括鼻腔、咽部、扁桃体和中耳）因解剖开放性和黏膜屏障易感性，成为病毒入侵的首要部位。病毒入侵ENT黏膜上皮细胞后，细胞内PRRs识别病毒核酸等病原相关分子模式（PAMPs），通过接头蛋白激活IRF3/7和NF-κB等关键转录因子，从而启动I型和III型IFNs的表达。IFN-I主要由浆细胞样树突状细胞（pDCs）、单核细胞、巨噬细胞、B细胞和某些上皮细胞产生；而III型干扰素则主要来源于黏膜上皮细胞和pDCs，在上皮屏障局部抗病毒免疫中占主导地位。IFN的产生主要依赖三种经典天然免疫信号通路：RIG-I样受体（RLR）通路、Toll样受体通路和cGAS-STING通路。

2.2 IFN activation of antiviral gene expression

IFN-I与细胞表面的IFNAR1/2受体复合物结合，IFN-III则与IFNLR1/IL-10Rβ受体结合，两者均激活受体相关的Janus激酶，进而磷酸化STAT1和STAT2。磷酸化的STAT1/2与IRF9形成干扰素刺激基因因子3（ISGF3）复合物，转入核内并结合干扰素刺激反应元件（ISRE），诱导一系列ISGs的表达，启动广谱抗病毒程序。ISGs编码的效应分子（如MxA、2',5'-寡腺苷酸合成酶（OAS）和蛋白激酶R（PKR））可通过多靶点协同抑制病毒复制、转录、翻译和出芽，有效阻断感染进程。

2.3 Type I and Type III IFNs

在耳鼻喉局部黏膜中，I型和III型IFNs在分布和功能上表现出互补协调的特性。IFN-I通过广泛分布于免疫细胞和各种结构细胞表面的IFNAR受体快速激活强烈的全身抗病毒反应，但也易诱导过度炎症，增加黏膜组织损伤风险；而III型干扰素信号传导局限于黏膜上皮细胞，表现出更局部、靶向的抗病毒效应，副作用更小，更适合耳鼻喉区域等易发炎的复杂黏膜屏障。功能上，IFN-I诱导快速强烈的ISG表达，但持续时间短且易受USP18和SOCS1等负调控分子抑制；IFN-III诱导的ISG表达更持久、稳定且不易受负反馈机制干扰。研究表明，IFN-III可有效激活鼻和中耳黏膜的防御基因表达，限制病毒复制，同时维持上皮屏障完整性，降低继发细菌感染风险。

3 Metabolic reprogramming and antiviral immunity: the key role of metabolites

细胞中的葡萄糖、脂质、氨基酸和核苷酸代谢途径在生命活动中占据中心地位，不仅为机体提供能量和生物合成前体，还通过多种中间代谢产物积极参与免疫调节。病毒感染常诱导宿主代谢网络的深刻重塑，导致关键代谢通路的重编程。一方面，这种代谢重组为病毒复制提供能量和原料；另一方面，所产生的代谢中间产物在干扰素介导的天然免疫应答中发挥关键调控作用，从而构成病毒与宿主互作的关键代谢界面。

3.1 Glucose metabolism

葡萄糖代谢是维持生命的基本过程，也是细胞获取能量的主要途径。通过糖酵解、三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化，葡萄糖被分解为二氧化碳和水，产生大量ATP。中间产物如丙酮酸、乳酸和葡萄糖-6-磷酸不仅为脂肪酸、氨基酸和核苷酸的生物合成提供前体，还推动磷酸戊糖途径和糖原合成。葡萄糖代谢与免疫调控密切相关：活化的巨噬细胞、T细胞和NK细胞通常上调糖酵解以满足快速增殖和效应功能的能量需求。病毒感染后，宿主细胞代谢倾向“ Warburg效应”，即使氧充足也依赖糖酵解供能，加速ATP生产并积累核酸、氨基酸和脂质合成所需的中间体。糖代谢衍生的中间产物通过多层面调控IFN反应：乳酸积累和高血糖通过破坏MAVS/RIG-I复合物和阻断IRF3/NF-κB激活来抑制IFN-I产生；而己糖胺生物合成途径（HBP）产生的UDP-GlcNAc通过OGT介导的IRF5修饰增强IFN-I信号。丙酮酸衍生的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）不仅通过ROS生成促进IFN-I产生，还驱动组蛋白乙酰化，增加染色质可及性和抗病毒基因转录。TCA中间产物琥珀酸是一把双刃剑：增强炎症和T细胞效应功能，同时抑制MAVS-TBK1-IRF3通路以防止过度IFN激活和组织损伤。

3.2 Lipid metabolism

脂质代谢在维持细胞能量稳态、膜完整性和信号传导中起核心作用。脂肪酸作为能量最密集的储存形式，在营养过剩时以甘油三酯形式沉积于脂肪组织；在代谢应激时通过脂解和β-氧化生成乙酰-CoA进入TCA循环产生ATP。磷脂、胆固醇和鞘脂构成双层膜的骨架，维持膜流动性并通过脂筏等微域调节受体、转运体和免疫识别分子的分布与功能。脂质衍生的代谢物（如前列腺素、白三烯、LPA和S1P）作为信号分子通过G蛋白偶联受体或核受体精确调节细胞增殖、凋亡、炎症和趋化。

病毒感染常伴随宿主脂质代谢的重塑，不仅为病毒进入、复制、组装和出芽提供膜成分和能量支持，还深刻塑造免疫应答。例如HCV下调miR-130b和miR-185的抗病毒活性，促进脂质积累并削弱25-羟基胆固醇（25-HC）的抗病毒作用；登革病毒感染驱动巨噬细胞向氨基酸消耗和脂肪酸/碳水化合物合成增强的代谢重编程；流感病毒通过调节胆固醇代谢和脂滴形成促进病毒组装和出芽；SARS-CoV-2复制高度依赖胆固醇和脂质生物合成途径。

宿主也能利用特定脂质代谢物建立抗病毒代谢屏障并调节免疫应答。25-HC是由胆固醇25-羟化酶（CH25H）产生的典型ISG效应分子，通过多层机制限制病毒感染：降低细胞膜胆固醇以阻断病毒-宿主膜融合和抑制病毒附着进入；调节脂筏结构以增强MAVS和TRAF与PRRs的互作，放大干扰素信号；抑制病毒基因组复制和宿主蛋白异戊烯化；改变内质网胆固醇分布并激活ISR。其他脂质代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）可通过抑制NF-κB通路、IFN-β-STAT1信号和HDAC活性减弱炎症反应；保护素D1异构体（PDX）则通过抑制病毒mRNA核输出而非常规炎症通路限制病毒复制。

3.3 Amino acid and nucleotide metabolism

氨基酸和核苷酸代谢是维持细胞生命活动的中心，不仅是蛋白质和核酸合成的基本前体，还贡献于能量供应、信号调节和免疫应答。在能量缺乏或细胞快速增殖时，氨基酸可作为替代碳源进入TCA循环维持代谢稳态。谷氨酰胺可转化为谷氨酸和α-酮戊二酸，是T细胞和肿瘤细胞的重要底物；丙氨酸和支链氨基酸也通过特定途径参与能量代谢和葡萄糖稳态调节。氨基酸还是多种必需分子的前体：甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺是嘌呤和嘧啶生物合成不可或缺的；半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸贡献于谷胱甘肽合成以维持氧化还原稳态。在免疫层面，精氨酸通过一氧化氮合酶（NOS）生成一氧化氮（NO），促进巨噬细胞活化和病原清除；色氨酸通过IDO介导的犬尿氨酸途径分解代谢以调节T细胞抑制和Treg诱导，在慢性炎症和免疫耐受中起关键作用。

核苷酸代谢同样是细胞生命活动的中心枢纽。核苷三磷酸（如ATP和GTP）是主要能量货币，环核苷酸（如cAMP和cGMP）作为第二信使，辅因子（如NAD⁺、NADP⁺和FAD）驱动多样氧化还原反应。核苷酸可通过从头合成或补救途径获得，以满足免疫细胞和肿瘤细胞等快速增殖细胞的 distinct 需求。更重要的是，核苷酸代谢深入嵌入天然免疫调控：细胞内脱氧核苷三磷酸（dNTP）水平波动可激活cGAS-STING通路诱导IFN-I产生，构成病毒识别和抗病毒防御的关键步骤。同时，许多病毒劫持宿主核苷酸生物合成以支持其复制，而宿主可通过限制dNTP生产建立“代谢屏障”抑制病毒传播。

病毒感染常深刻重塑宿主氨基酸代谢以满足蛋白质合成和能量供应需求，并利用代谢中间产物调节免疫应答实现免疫逃逸。例如疫苗病毒（VACV）强烈依赖天冬酰胺可用性；谷氨酰胺不仅是T细胞和巨噬细胞的关键能源，还通过调节ISGs表达增强IFN介导的抗病毒应答。干扰素信号可通过诱导特定酶表达主动重编程代谢途径：IDO1是典型的干扰素刺激基因，被I型和II型干扰素高度上调，催化色氨酸通过犬尿氨酸途径降解，导致色氨酸耗竭并限制病毒复制所需底物可用性。犬尿氨酸继而激活芳香烃受体（AhR），促进IL-10和TGF-β等免疫抑制因子产生，限制过度炎症反应，但持续AhR激活可能抑制干扰素信号，反而利于病毒持久存在。精氨酸代谢中，NOS生成的一氧化氮（NO）不仅直接抑制病毒复制，还协同增强I型干扰素信号，加强宿主抗病毒防御。值得注意的是，在呼吸道病毒感染中，流感病毒显著改变宿主谷氨酰胺和色氨酸代谢途径，驱动免疫细胞功能重编程并塑造炎症反应，该过程与抗病毒免疫和组织损伤密切相关。

核苷酸代谢在病毒-宿主互作中同样占据中心位置。病毒复制显著增加嘌呤和嘧啶核苷酸需求，导致宿主核苷酸代谢广泛重塑。例如登革病毒感染广泛影响嘌呤/嘧啶代谢、脂解和脂肪酸β-氧化途径。宿主则利用核苷酸衍生的信号成分激活抗病毒应答：cGAS催化产生cGAMP，激活STING-TANK-TBK1-IRF3信号轴强烈诱导IFN-I产生，有效防御DNA病毒感染。此外，能量代谢物如酮体也具有免疫调节功能，能影响干扰素应答和表观遗传状态，在呼吸道病毒感染中可能具有治疗潜力。SARS-CoV-2劫持宿主嘧啶生物合成途径维持其复制，药理阻断核苷酸生物合成（如用DHODH抑制剂）显著降低病毒复制效率，突显核苷酸代谢是该病毒的关键代谢依赖。

干扰素病是一组罕见单基因疾病，以慢性过量产生或失调的IFN-I为特征。代谢重编程可能 contribute to 其发病机制，因为持续IFN-I信号改变免疫细胞和实质细胞的葡萄糖、脂质和核苷酸代谢。事实上，大多数报道与I型干扰素病相关的基因涉及核酸感知或代谢途径。因此，从干扰素病中汲取见解增强我们对抗病毒防御与免疫病理之间微妙平衡的理解，并可能通过代谢调控为这些疾病患者开辟新的治疗途径。

4 Summary and outlook

病毒感染，特别是上呼吸道病毒感染，因黏膜屏障的脆弱性和易感性，已成为全球临床防治的重大挑战。IFN介导的天然免疫应答是宿主防御病毒感染的核心机制，但病毒通过重塑宿主代谢环境实现免疫逃逸，增加了临床防治难度。本文详细阐述了病毒感染期间宿主细胞的代谢重编程，聚焦关键代谢产物（如乳酸、25-HC、犬尿氨酸和cGAMP等）对干扰素通路的精确调控机制，揭示病毒诱导的代谢变化影响IFN表达和活性，并决定感染病理结局。未来通过识别代谢产物与IFN的关键互作点，可能开发出以代谢调控为核心的新型治疗药物，与现有IFN疗法结合形成局部精准递送策略，提升抗病毒治疗的效力和安全性，最终改善耳鼻喉科疾病的临床预后。