Bexarotene（BXR）通过RXR信号通路调控人B与T淋巴细胞肠道归巢受体表达及其在CTCL中的潜在意义

本研究发现，RXR选择性配体Bexarotene（BXR）可直接作用于人B和T淋巴细胞，通过调控经典维甲酸靶基因（如CD38、TGM2）及肠道归巢受体（CCR9、整合素β7）的表达，促进浆细胞分化和IgA/IgM分泌，同时抑制皮肤归巢标志物CLA。研究在体外实验和CTCL患者样本中验证了BXR诱导的免疫调节作用，为RXR靶向治疗在自身免疫病及淋巴瘤中的应用提供了新机制依据。

　　

引言

维生素A通过其生物活性代谢物维甲酸调节体液与肠道免疫应答。维甲酸受体（RARs）在淋巴细胞中调控CD38、TGM2及肠道归巢标志物等靶基因，而维甲酸X受体（RXRs）的作用尚不明确。本研究旨在探究RXR特异性配体Bexarotene（BXR）对人B细胞和T辅助细胞活化与分化的影响，并通过对皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者外周血淋巴细胞的分析验证其生理意义。

材料与方法

从健康供者外周血单核细胞（PBMCs）中分离CD19⁺ B细胞和CD4⁺ T细胞，采用CD40L、细胞因子（IL-4、IL-10、IL-21）及CpG激活B细胞，抗CD3/CD28激活T细胞。使用0.1 μM 9-顺式维甲酸（9cRA）或1 μM BXR处理细胞，部分实验加入RAR抑制剂AGN194310（RARi）。通过qPCR检测基因表达，流式细胞术分析表面蛋白， multiplex荧光免疫法定量免疫球蛋白分泌。启动子区域结合位点通过JASPAR数据库和FIMO软件预测。CTCL患者样本直接进行ex vivo流式分析。

结果

Bexarotene增强B与T淋巴细胞中CD38基因表达

BXR处理使B细胞CD38 mRNA表达上调7.2倍，T细胞上调2.5倍，且该效应可被RARi抑制。类似地，TGM2在T细胞中表达增加2.7倍。启动子分析显示CD38和TGM2基因上游存在RAR结合DR-5 motif和RXR结合DR-1 motif。RXRA和RXRB在激活的B细胞和T细胞中均有表达，且不受9cRA或BXR调控。

Bexarotene上调人外周B细胞肠道归巢标志物表达

流式细胞术证实，BXR处理使CD38⁺ B细胞比例从26%升至65%，且CCR9、整合素α4（CD49d）和整合素β7表达显著增加（最高5.7倍），而皮肤归巢受体CLA表达下降。这些变化均被RARi逆转，表明BXR通过RXR-RAR异二聚体发挥作用。

Bexarotene促进T细胞肠道归巢受体表达

在CD4⁺ T细胞中，BXR使CD38⁺细胞比例升至92%，CCR9、整合素α4和整合素β7表达显著上调（最高2.6倍），CLA表达降低。RARi处理同样抑制这些效应，证实BXR对T细胞归巢受体具有直接调控作用。

Bexarotene促进抗体分泌细胞分化

BXR处理使CD27^hiCD38^hi浆母细胞分化增加2.6倍，上清液中IgA和IgM分泌量显著提升，而IgG亚型未受影响。细胞增殖实验（CFSE染色）显示BXR增强B细胞和T细胞分裂，但不影响细胞活性。

Bexarotene降低CTCL患者血中CCR9⁺整合素β7⁺记忆淋巴细胞频率

在4例CTCL患者中，BXR治疗使外周血记忆B细胞（CD27⁺IgD^?）中CCR9⁺整合素β7⁺双阳性细胞比例从5.7%降至4%，记忆T细胞（CD45RO⁺）中从1.9%降至0.55%，提示这些细胞可能迁移至肠道等屏障组织。

讨论

本研究首次证实BXR通过RXR直接调控人淋巴细胞中经典维甲酸靶基因及归巢受体表达，诱导浆细胞分化和抗体类别转换，同时抑制皮肤归巢倾向。在CTCL患者中观察到的肠道归巢受体阳性细胞减少支持BXR促进淋巴细胞向黏膜组织迁移的假说。该发现为RXR靶向疗法在免疫相关疾病（如自身免疫病、过敏及淋巴瘤）中的应用提供了理论依据，并强调维甲酸信号通路在淋巴细胞训导中的进化保守性。