维生素D与脂代谢、炎症及死亡率的关联受血糖状态和性别调控：一项全国性前瞻性研究

本研究通过全国性队列数据揭示，维生素D（25OHD）与脂代谢（HDL-C、TG、TC、VAI）、炎症标志物（SIRI、SII）及细胞损伤指标的关联存在显著的性别与血糖状态交互效应。在糖尿病前期男性中，系统性炎症反应指数（SIRI）部分介导了维生素D与死亡率的负相关关系，为个体化维生素D干预策略提供了重要理论依据。

　　

研究背景与意义

维生素D作为一种经典的脂溶性甾体激素，在钙稳态和骨代谢中扮演关键角色。近年来的证据表明，其生理功能远超出骨骼健康范畴，广泛参与糖脂代谢、炎症反应及免疫调节等过程。观察性研究和荟萃分析发现，维生素D缺乏与多种非传染性慢性疾病风险上升相关，包括心血管疾病、2型糖尿病、特定癌症及全因死亡率。然而，维生素D影响代谢健康的具体机制尚未完全阐明，尤其在脂代谢、系统性炎症和细胞损伤等生物过程的调控作用，以及这些因素是否介导其长期健康效应，仍是当前研究的热点领域。

研究设计与人群

本研究基于2015–2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）的基线数据，前瞻性关联至国家死亡指数（NDI）档案以确定死亡率结局。最终分析样本包含4,144名18岁及以上成年人，根据空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平分为正常血糖、糖尿病前期和糖尿病三组。关键评估指标包括血脂参数、炎症复合指数[系统性免疫炎症指数（SII）、系统性炎症反应指数（SIRI）]和内脏肥胖指数（VAI），后者通过整合腰围（WC）、体重指数（BMI）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）计算得出。

主要研究结果

维生素D与生物标志物的性别及血糖状态特异性关联

维生素D与血脂参数的关联呈现显著的性别和血糖状态差异。在正常血糖女性中，25OHD与甘油三酯、总胆固醇（TC）和HDL-C均呈正相关（所有p?

炎症标志物分析显示，在正常血糖个体和糖尿病前期男性中，25OHD与SIRI呈负相关。在正常血糖男性中，SII和SIRI均与25OHD负相关；而在糖尿病前期男性中，仅SIRI的负相关关系保持显著（p?=?0.032）。高敏C反应蛋白（hs-CRP）和红细胞分布宽度（RDW）在某些亚组中未显示显著关联。

细胞损伤标志物方面，正常血糖女性中25OHD与天门冬氨酸氨基转移酶（AST）正相关（p?=?0.005），正常血糖男性中与丙氨酸氨基转移酶（ALT）的负相关性在初步调整后显著，但进一步调整后失去显著性。

维生素D与死亡率的非线性关联

限制性立方样条模型分析显示，血清25OHD水平与全因死亡率之间存在非线性关系。在正常血糖、糖尿病前期及女性糖尿病参与者中，死亡率风险随25OHD水平升高而下降至一定阈值后趋于平稳。统计学上显著的负相关仅见于糖尿病前期男性。男性糖尿病参与者中虽观察到倒U型关系，但未达到显著性。

生物标志物的中介效应分析

中介分析采用反事实框架，拟合生存时间模型与生物标志物模型。结果显示，在正常血糖和糖尿病患者中，血脂生物标志物未显著介导25OHD与死亡率的关系。糖尿病前期女性中，总胆固醇、HDL-C和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）表现出显著的平均直接效应（ADE）。炎症标志物中，仅糖尿病前期男性的SIRI呈现显著的平均因果中介效应（ACME，p?=?0.042），效应量适中。细胞损伤标志物未在任何亚组中显示显著中介作用，仅糖尿病前期女性在乳酸脱氢酶（LDH）、ALT和AST中表现出显著ADE。

讨论与机制阐释

本研究发现维生素D与代谢及炎症标志物的关联存在显著性别差异，可能与性激素（如雌激素、睾酮）调控维生素D信号通路、遗传因素（如VDR和CYP2R1基因表达的性别二态性）以及体脂分布差异有关。内脏脂肪组织（VAT）对维生素D的 sequestration 作用可能进一步导致生物利用度的性别差异。

维生素D与死亡率的关联结果与既往研究部分一致，但存在一定异质性，可能与研究设计、人群特征、维生素D剂量和剂型以及随访时间等因素有关。维生素D的保护效应可能主要通过免疫调节途径实现，如通过维生素D受体（VDR）干扰核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路，调控肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等细胞因子表达。

中介分析提示炎症通路（尤其是SIRI）在糖尿病前期男性中可能扮演有限但显著的中介角色，而脂代谢和细胞损伤通路未显示显著中介效应，这与部分既往研究结果一致，凸显了维生素D生物学效应的背景依赖性。

研究优势与局限性

本研究优势包括大样本量、全国代表性、严格的质量控制及对多种复合生物标志物的综合评估。通过性别和血糖状态分层，揭示了群体特异性关联，为个性化干预提供依据。然而，基线维生素D和生物标志物的横断面测量限制了因果推断，单次25OHD检测可能无法反映长期状态，季节波动、补充剂使用等未测量因素可能导致残留混杂，结论外推至其他人群需谨慎。

结论与展望

维生素D与脂代谢、炎症及细胞损伤的关联受性别和血糖状态显著调节。系统性炎症部分介导了糖尿病前期男性中维生素D与死亡率的负相关关系。未来需开展纵向研究和机制探索以验证这些发现，并推动基于个体特征的维生素D精准干预策略。