综述：MAPK ERK5是从脂肪酸氧化（FAO）到NK细胞介导的转移免疫监视的关键枢纽吗？

本综述深入探讨了MAPK ERK5如何作为关键分子桥梁，将肿瘤细胞的脂肪酸氧化（FAO）代谢重编程、上皮-间质转化（EMT）与自然杀伤（NK）细胞免疫监视紧密联系起来，为靶向ERK5信号通路以增强抗肿瘤免疫和抑制转移提供了新的理论视角。

　　

1 转移性细胞依赖脂肪酸氧化

代谢重编程是癌细胞的重要特征。转移性细胞在迁移和定植新组织的过程中，会面临代谢环境的挑战，并通过增加脂肪酸（FA）的消耗和通过脂肪酸β-氧化（FAO）产生能量来应对。因此，脂质氧化与肿瘤进展、侵袭和转移过程相关联。

为了维持FAO，转移性细胞必须增加脂肪酸的导入并激活FAO所需的各种基因，尤其是脂肪酸转运蛋白CD36。细胞外调节激酶5（ERK5）可诱导该转运蛋白的表达。与正常细胞相比，肿瘤细胞表达更高水平的ERK5和/或ERK5 mRNA，其表达水平可能具有预后价值。ERK5参与了癌症的多个所谓“标志性”过程。

2 ERK5调节FAO

ERK5被描述为一种应激激酶，可调节细胞代谢，使细胞能够管理氧化应激，并在多种细胞环境中介导脂质代谢。敲低MEK5/ERK5轴不仅会减少小细胞肺癌（SCLC）细胞的增殖和肿瘤生长，还会改变脂质代谢相关通路。ERK5通过上调脂肪酸转运蛋白来增强细胞内脂质可用性，通过诱导长链脂酰辅酶A合成酶（ACSL）的表达来支持脂肪酸活化，并通过表达酰基辅酶A脱氢酶（ACAD）来维持FAO。

FAO的最后步骤需要通过线粒体中的氧化还原电位进行氧化磷酸化（OXPHOS）。线粒体复合物I（CI）可引发通过ERK5的抗氧化反应。ACSL4和ACSL1等家族成员能促进转移，而ERK5可诱导ACSL的表达。因此，ERK5通过促进支持FAO的转录组重塑，这可能与促转移的细胞内信号传导有关。

3 ERK5调节上皮-间质转化和转移

越来越多的证据支持脂肪酸的掺入和代谢在癌症和肿瘤细胞迁移中的作用。与其在FAO中的作用一致，ERK5活性增强了细胞运动性、细胞迁移和侵袭能力、EMT和转移。在乳腺癌细胞中，MEK/ERK5通路对于抑制雌激素受体是必需的，而这是诱导EMT和转移所必需的。

在机制上，ERK5激活上调粘着斑激酶（FAK）的表达并通过直接磷酸化促进其激活，从而促进细胞迁移和转移。相反，在三阴性乳腺癌（TNBC）和前列腺癌细胞中敲除MAPK7会破坏FAK和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（PYK2）之间的相互作用，减少细胞对底物的附着。

ERK5还通过增强细胞外基质（ECM）金属蛋白酶（MMP）的释放来促进ECM的降解和局部肿瘤侵袭。ERK5信号传导可增加MMP2和MMP9的基因表达。最近的研究支持ERK5/MMP9轴是骨肿瘤转移的关键驱动因素。

ERK5通路的下游靶标，如MEF2、激活蛋白-1（AP-1）、c-Myc和NF-κB，在调节EMT转录因子如SNAIL、SLUG和β-连环蛋白方面起着关键作用。这些发现证实了ERK5在各种恶性肿瘤中诱导EMT和转移的直接和间接作用。

4 肿瘤细胞代谢调节免疫细胞识别

肿瘤代谢与免疫逃逸之间的联系已得到充分证实，利用代谢调节药物增强免疫疗法的潜力已被提出。目前，揭示肿瘤代谢变化如何促进免疫逃逸的机制引起了极大兴趣。

5 转移代谢与免疫识别

丙酮酸激酶同工酶M2（PKM2）在转移中起重要作用，部分通过ERK1/2通路。有假说认为PKM2可能通过CI和ERK5激活促进转移。然而，据我们所知，转移性细胞向FAO的代谢重塑尚未与免疫细胞识别联系起来。

6 ERK5与肿瘤免疫监视有关

ERK5参与了肿瘤微环境（TME）中通过免疫系统效应机制稳定TME的多个过程。降低恶性间皮瘤细胞中的ERK5可导致肿瘤生长显著减少。ERK5是各种肺癌细胞系和癌症相关成纤维细胞（CAF）中多效细胞因子IL-6的关键调节因子。CAF还可以诱导结直肠癌细胞中ERK5的磷酸化和激活，导致PD-L1表达增加。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中过度表达ERK5，缺乏ERK5信号传导的TAM无法支持肿瘤生长和血管生成。此外，ERK5影响参与免疫细胞识别的分子的表达，例如MHC-I。强迫肿瘤细胞进行呼吸作用，例如通过二氯乙酸（DCA）处理，可诱导ERK5表达，从而诱导MHC-I表达。其他代谢药物如二甲双胍也影响肿瘤细胞免疫监视。最后，ERK5调节癌细胞对由死亡受体激动剂触发的外在凋亡的敏感性。

7 自然杀伤细胞介导转移免疫监视

EMT是癌细胞从原发肿瘤脱离以启动转移过程的基本步骤之一。在此过程中，转移性细胞广泛暴露于免疫细胞，主要是细胞毒性淋巴细胞。NK细胞迅速遇到转移性肿瘤细胞，导致ERK激活和随后的肿瘤细胞凋亡。

NK细胞在转移特异性免疫监视中起关键作用，其数量和活性与各种癌症中循环肿瘤细胞和转移的数量相关。NK细胞通过识别其质膜上的配体来识别靶细胞。转移性细胞经常丢失MHC-I，这减少了抑制性信号传导并使它们更容易被NK细胞介导的杀伤。

在EMT过程中，NK细胞激活受体的其他配体也增加，例如PVR、UL16结合蛋白2（ULBP2）、ULBP4、MHC I类多肽相关序列A（MICA）和B（MICB），同时抑制性配体MHC-I减少。识别这些配体对于NK细胞的抗转移功能至关重要。

NK细胞可能更有效地识别和/或消除单个转移细胞或小的转移簇。相反，循环肿瘤细胞（CTC）簇对NK细胞的敏感性较低。簇的大小也可能抑制NK细胞浸润。

8 ERK5是转移与其被NK细胞识别之间的联系吗？

ERK5调节免疫细胞识别、EMT和FAO。基于此，我们假设ERK5信号传导有助于解释为什么转移性细胞能被NK细胞迅速识别。重编程癌细胞代谢向FAO使用DCA可激活ERK5，诱导EMT基因表达，并促进肿瘤细胞迁移和侵袭。此外，DCA引发了肿瘤细胞中特定配体模式的表达，这促进了NK细胞的识别。因此，FAO通过ERK5激活驱动EMT和转移过程。在EMT期间，各种机制可以诱导NK细胞识别的配体的表达，从而增强免疫监视。因此，EMT和增加的免疫监视是相互联系的，代表了转移细胞的致命弱点。

这一见解可在临床中利用，通过使用特定的代谢药物来促进NK细胞激活配体在肿瘤细胞表面的表达，例如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）或NKG2DL，并结合基于细胞毒性淋巴细胞的疗法来治疗转移。

ERK5抑制也被证明可诱导细胞衰老，使衰老细胞容易被自然杀伤（NK）细胞消除。这表明ERK5不仅可能在NK细胞识别转移细胞中起作用，而且在检测衰老细胞中起作用。

9 靶向ERK5的作用以对抗转移

抑制ERK5激酶活性并不一定阻断其整体功能，因为它具有激酶非依赖性作用。一些ERK5抑制剂甚至矛盾地增强了C末端反式激活结构域（TAD）活性和核定位。这促进了ERK5降解剂的发展。然而，急性降解未能重现通过基因消融或早期抑制剂观察到的抗增殖和抗炎作用。

这里描述的ERK5联系，特别是其在免疫监视中的作用，可能代表有趣的治疗靶点以增强免疫细胞活性。例如，干扰ERK5介导的机制可以改善癌症治疗，尤其是对抗转移。此外，移植同种异体的、预激活的NK细胞也可以通过消除血液中的转移细胞来防止其传播。

10 结论

转移细胞扩散到远处位置是癌症相关死亡的主要原因。NK细胞介导的免疫监视在调节转移扩散中起着至关重要的作用，并代表了一个有希望的治疗靶点。揭示将ERK5与FAO和/或免疫细胞配体表达以及NK细胞识别联系起来的机制，可能为临床治疗开辟新途径。转移细胞的存活取决于它们为定植新环境而重编程代谢的能力，这一过程涉及ERK5。然而，ERK5激活同时诱导了被NK细胞识别的配体库的表达，最终导致这些转移细胞的消除：我们提出ERK5的这些双重功能构成了转移细胞在药理学上可靶向的致命弱点。