综述：流感共感染的全球趋势与临床进展：可视化与文献计量分析（2005–2025）

本综述系统分析了2005–2025年流感共感染（Influenza Co-infection）研究态势，运用文献计量学方法揭示了其流行病学演变、病原互作机制（如流感病毒与肺炎链球菌/金黄色葡萄球菌的协同致病）及临床管理策略。重点关注COVID-19大流行带来的流行病学变迁、儿童呼吸道病毒共感染（如RSV）及疫苗接种对呼吸道微生物组的影响，为未来研究提供关键方向与数据支撑。

　　

1 引言

流感是全球持续存在的重大公共卫生威胁，每年导致约10亿病例、300–500万重症病例及29–65万死亡。其高度遗传变异性不仅引发季节性流行，也带来不可预测的大流行风险。流感共感染指宿主同时或先后感染流感病毒与其他病原体，如肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株MRSA）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、呼吸道合胞病毒（RSV）、SARS-CoV-2及真菌。共感染的微生物学诊断方法多样：病毒共感染多采用RT-qPCR或多重PCR技术，细菌共感染依赖定量或半定量痰液与血培养，真菌感染则需结合培养、抗原检测与影像学证据。定义共感染时需考虑病原类型、诊断标准与时间窗口（如48小时内检出为并发感染，住院1–3天为社区获得性，4–14天为医院获得性）。方法学差异直接影响检测率与临床解读，但多重诊断技术的进步提升了分类精确性，从而更准确评估其临床危害。

共感染显著加重流感病情，导致严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征及多器官衰竭，增加住院率、ICU入住率、机械通气需求与死亡率，某些组合甚至使死亡率倍增。此外，共感染延长住院时间、增加医疗成本，且因症状重叠阻碍及时诊断。COVID-19大流行后，这一挑战持续存在，相关研究迅速扩展，但缺乏热点与前沿分析阻碍了研究者快速定位未来方向。

文献计量学作为定量分析工具，可揭示领域发展趋势、焦点与前沿。通过结合R、VOSviewer与CiteSpace对2005–2025年文献进行分析，本研究旨在解析流感共感染研究的演变模式、核心热点及潜在未来方向，推动该领域可持续发展。

2 材料与方法

数据来源于Web of Science（首都医科大学版）与PubMed数据库（检索日期2025年6月4日）。纳入文章与综述，不区分病原类型、采样时间等因素，排除重复记录。两名研究者手动筛选临床试验条目，通过标题、摘要与关键词剔除非相关研究，分歧由第三方仲裁。

使用Origin 2018分析年度发表趋势，R软件（4.5.0版本）、VOSviewer（1.6.20版本）与CiteSpace（6.4.R1版本）进行数据可视化与科学知识图谱构建。VOSviewer用于国家/机构合作网络、来源共被引分析及关键词共现分析（国家最小文档数5，机构15，来源最小被引104次，关键词最小出现25次，排除“流感”与“共感染”等泛义词）。采用2024版JCR的期刊影响因子（IF）。所有分析由两名作者独立进行以确保准确性。

3 结果

3.1 全球发表概况

共检索到3,058篇出版物（2,729篇文章与329篇综述）。年度发表趋势显示四个阶段：缓慢增长期（2005–2009）、稳定增长期（2010–2019）、快速增长期（2020–2021）及高水平波动期（2021–2025），趋势受2009年H1N1大流行与2019年COVID-19大流行影响。

通讯作者国家分析表明，美国（713篇）领先，其次为中国（577篇）、德国（141篇）、英国（138篇）与法国（126篇）。美国单国发表（SCP）555篇，多国合作（MCP）率22.2%；中国SCP 496篇，MCP率仅14.0%；英国MCP率最高（40.6%）。爱尔兰、比利时与沙特阿拉伯MCP率分别达75.0%、57.1%与54.3%。国际合作网络显示，美国疾病预防控制中心（CDC，66篇）、埃默里大学（62篇）与圣裘德儿童研究医院（61篇）为核心合作中心。

3.2 期刊与共被引期刊

3,058篇文章分布于681种学术期刊。发表量最高为《PLOS ONE》（129篇，IF=2.6），其次为《BMC Infectious Diseases》（85篇，IF=3.0）、《Viruses-Basel》（81篇，IF=3.5）、《Journal of Medical Virology》（79篇，IF=4.6）与《Journal of Virology》（63篇，IF=3.8）。被引频次最高为《Journal of Virology》（4,719次），随后是《Journal of Infectious Diseases》（4,231次）、《PLOS ONE》（4,104次）、《Clinical Infectious Diseases》（3,503次）与《Journal of Immunology》（2,434次）。期刊共被引图谱表明，《Journal of Virology》《Journal of Infectious Diseases》与《PLOS ONE》为领域合作枢纽，提示它们为影响力核心期刊，但顶级期刊发表仍较少，需提升研究深度与质量。

3.3 被引参考文献分析

Top25被引文献均被引至少303次，分布于20种期刊，无单一主导期刊。最高被引文章关注COVID-19共感染的系统综述与Meta分析、墨西哥H1N1肺炎与呼吸衰竭及COVID-19细菌共感染的快速综述。这些文献主要提供共感染类型、流行病学与临床特征的概述。

通过CiteSpace识别435篇爆发引用文献（强度前25），最高爆发引用为“大流行流感期间的细菌并发症”（强度39.77）、“新型猪源H1N1病毒的出现”（强度33.81）及“墨西哥H1N1肺炎与呼吸衰竭”（强度32.07）。最近爆发引用涉及“甲型流感病毒共感染增强SARS-CoV-2感染性”、“SARS-CoV-2与流感病毒/RSV/腺病毒共感染”及“COVID-19大流行对社区呼吸道病毒活动的影响”。爆发引用分析识别三大研究热点：流感共感染的流行病学与临床特征、流感病毒与共感染病原的病理与免疫互作、COVID-19与流感的相互作用。

3.4 关键词聚类与演变

从文献提取7,990个关键词，20个词出现超过151次。“感染”（694次）最高，随后为“病毒”（636次）、“covid-19”（495次）、“儿童”（428次）、“呼吸道合胞病毒”（420次）、“肺炎”（332次）、“甲型流感病毒”（323次）与“肺炎链球菌”（279次）。聚类分析生成四大主题簇：

• •
  簇1（红点）：流感病毒与细菌（尤其是肺炎链球菌与金黄色葡萄球菌）共感染的基础机制，关键词包括感染、甲型流感病毒、肺炎链球菌、大流行流感与细菌。
• •
  簇2（绿点）：儿科人群，关注流感与其他呼吸道病毒（如RSV）共感染的流行病学特征、临床诊断方法与疾病负担，核心词包括儿童、RSV、流行病学、疾病与呼吸道感染。
• •
  簇3（蓝点）：流感进化轨迹、跨种传播与全球监测（尤其禽流感等 zoonotic 病毒），关键词包括病毒、传播、监测、进化与鉴定。
• •
  簇4（黄点）：COVID-19大流行期间多病原共感染变化，重点关注流感与呼吸道病原引起的社区获得性肺炎的发病率、严重度与死亡率变异，核心词包括COVID-19、肺炎、社区获得性肺炎、美国与死亡率。

关键词分析突出以下研究重点：

1. 1.
   重点人群：婴儿、儿童、住院患者与危重症患者（如HIV、结核病合并者），结局指标聚焦住院与死亡。
2. 2.
   共感染组合：甲型流感及其亚型（H1N1、H3N2、H5N1），高频模式包括流感+肺炎链球菌、+金黄色葡萄球菌、+RSV、+人偏肺病毒、+鼻病毒、+冠状病毒（含SARS-CoV-2）、+人博卡病毒、+腺病毒、+副流感病毒及+新城疫病毒。
3. 3.
   地理热点：中国与美国为高产出与流行病学研究关键区。
4. 4.
   高风险暴露人群：与家禽、牲畜相关的职业与环境（如禽类、猪、鸡与野生鸟类），关联高致病性禽流感暴发与跨种传播。
5. 5.
   干预与预防：疫苗接种（流感疫苗、结合疫苗）、抗病毒与抗菌管理（奥司他韦、降钙素原、C反应蛋白）、多重分子诊断（实时PCR、多重PCR）及公共卫生监测与感染控制（监测、季节性、指南）。疫苗接种与高危人群管理为临床与政策干预核心领域。

趋势主题图显示：2007–2013年研究聚焦呼吸道病原识别与监测、检测开发、病毒起源与临床样本分析；2013–2017年转向儿科呼吸道感染流行病学与临床影响（RSV、人偏肺病毒、婴幼儿共感染模式），诊断创新与社区获得性肺炎相关词涌现；2017年后关注细菌共感染、抗菌耐药及流感病毒与细菌病原的免疫互作；2022年以来兴趣激增于COVID-19、SARS-CoV-2及病毒共感染临床影响（非药物干预、大流行全球效应）。未来研究可能强化共致病机制、临床风险评估、新兴呼吸道病毒与细菌互作，并关注疫苗开发与人群管理。

3.5 临床进展分析

从PubMed识别6项临床试验，主要探讨两方面：

1. 1.
   独特宿主类型与流感共感染预防策略：宿主遗传因素（如甘露糖结合凝集素2基因低表达变体）与重症流感无显著相关，但在MRSA共感染亚组中B等位基因携带者频率增加；儿科血液恶性肿瘤患者中，社区获得性流感与副流感病毒为下呼吸道感染常见病原，多呈自限性，但免疫抑制状态下病毒-细菌共感染关联疾病快速进展；医护人员使用N95呼吸器比医用口罩显著降低上呼吸道细菌定植与病毒-细菌共感染（有效率66%）。
2. 2.
   流感疫苗对呼吸道微生物组的影响及其与共感染的关系：冈比亚24–59月龄儿童中，减毒活流感疫苗（LAIV）接种仅引起鼻咽微生物组轻度短暂改变，基线微生物组组成与疫苗接种后T细胞免疫应答显著相关；LAIV暂时升高鼻咽肺炎链球菌密度（1.3–1.9倍，D7与D21显著），尤其在无症状呼吸道病毒共感染或疫苗病毒 shedding 增加儿童中，无临床显著不良事件；与灭活流感疫苗相比，LAIV虽症状发生率较低，但链接肺炎链球菌定植率与密度显著升高。

这些试验指向三大临床研究框架：针对脆弱人群的精准防护、疫苗接种生态效应的双面性及未来研究范式转变需求。实践需向风险分层发展，强化免疫抑制患者的主动免疫、被动保护与早期诊断；N95应作为高风险环境标准。LAIV对微生物组的影响复杂：基线微生物组可能增强黏膜免疫，但疫苗诱导的局部免疫微环境变化可能短暂促进细菌定植。现有结论受方法学限制（如16S rRNA分辨率不足、缺乏传播与疾病终点），需借助宏基因组学、纵向采样与临床终点链接以阐明机制与量化绝对风险。证据支持高危人群定制策略，并质疑疫苗 benefit-risk 评估传统模型，呼吁机制驱动的大规模人群研究优化临床实践。

4 讨论

4.1 总体信息

本研究对2005–2025年3,058篇流感共感染文献进行文献计量与可视化分析，显示文献量明显上升趋势，分四阶段：缓慢增长（2005–2009）、稳定增长（2010–2019）、快速扩张（2020–2021）及高水平波动（2021–2025），与2009年H1N1大流行及2019年COVID-19大流行紧密相关。2025年数据不完整（检索日期2025年6月4日）。

美国全球领先（713篇），其次为中国（577篇）、德国、英国与法国。Top20高产机构中，美国CDC、埃默里大学与圣裘德儿童研究医院领先，反映美国主导地位，但中国、澳大利亚、法国、西班牙与英国机构亦占显著比例，体现全球关注与合作。CDC牵头或合作建立全国流感哨点监测、住院监测、病原谱监测与共感染监测项目，积累高质量可重用大型临床与分子流行病学数据集，为多中心研究提供数据基础加速发表。机构生态呈现枢纽聚合效应：CDC、埃默里大学与圣裘德儿童研究医院持续致力于流感、病毒学、儿科感染与疫苗学领域，形成“方法-样本-临床问题”的整合生产机制，整合重要中心性与桥接功能，提升机构与国家间合作效能。儿科人群为研究重点，与圣裘德儿童研究医院的儿科与重症感染研究能力高度一致，表明合作枢纽与主题热点间存在良好关联。

现有文献广泛分布于681种学术期刊，发表量最高为《PLOS ONE》《BMC Infectious Diseases》与《Viruses-Basel》，贡献突出。《Journal of Virology》与《PLOS ONE》被引最多，为期刊合作核心，体现其代表性与影响力。

4.2 热点与发展趋势

通过文献聚类、词频、共现与研究主题演变综合分析，识别流感共感染新兴研究热点，强调三领域：流感-细菌共感染的致病机制与免疫互作核心地位；COVID-19大流行带来的流行病学变迁与临床负担复杂性；儿童流感-呼吸道病毒共感染的流行病学与精准管理需求。研究发现为现有知识系统审视结果，非规定性推断。

4.2.1 流感-细菌共感染的致病机制与免疫互作

文献计量分析表明，“致病机制与免疫互作”为流感共感染重要热点。流感病毒与细菌病原互作在感染生物学中关键，流感感染增加继发细菌感染 susceptibility，加重疾病严重度与死亡率。肺炎链球菌与金黄色葡萄球菌最常见，流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌与卡他莫拉菌在革兰阴性菌中也重要作用。

协同效应多方面：流感病毒促进细菌黏附呼吸道上皮细胞，导致组织细菌负荷升高；流感诱导呼吸上皮损伤损害 mucociliary clearance，暴露更多细菌黏附位点，大幅增加细菌附着与侵袭；I型与III型干扰素延迟上皮修复（抑制细胞增殖分化、促进凋亡），增加继发细菌感染风险；宿主免疫应答失调 plays a crucial role：I型干扰素过量激活损害抗菌应答（减少中性粒细胞招募、破坏肺泡巨噬细胞），促进细菌生存扩散；共感染诱导协同细胞因子风暴（IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1升高），增加 susceptibility 与组织损伤；适应性免疫应答（CD8⁺/CD4⁺ T细胞与抗体）清除继发细菌感染 essential，但 Th17 应答减弱、T细胞功能抑制与抗菌细胞因子减少可能 compromise 保护；流感病毒与金黄色葡萄球菌共感染后，肺上皮细胞线粒体自噬抑制凋亡，促进病毒细菌增殖，加重炎症与肺炎，降低存活率；流感与细菌神经氨酸酶协同切割宿主细胞唾液酸，增强细菌黏附与定植，恶化继发感染与共感染病理损伤；继发细菌病原体利用病毒诱导免疫抑制与组织损伤增加增殖与致病性。流感改变肺泡巨噬细胞吞噬与杀菌功能降低，导致更高细菌负荷与更差临床结局。

未来研究聚焦流感亚型与多样细菌协同机制，利用先进组学与建模技术实现精准防治。联合疫苗接种与免疫应答调节为重要途径。标本类型、采样策略与诊断方法差异显著影响检测 yield，需解决变异性来源以减少误分类，增强流感-细菌共感染临床负担、致病机制与免疫互作研究结论可靠性。未来研究需彻底诊断管理：宏基因组与下一代测序提升病原检测，但检测不足建立因果关系。低生物量呼吸道标本常携带口腔共生菌与机会菌，结果受宿主DNA负荷、背景污染与分析平台阈值影响。标准化 pre-analytical 工作流程、定量或半定量报告及结合临床背景、宿主应答信号与传统微生物学的解读框架 crucial，区分定植与真正细菌致病。方法学保障防止偶然微生物误判为致病源，提升机制推断精确性。生物标志物进步有望增强早期检测与治疗方法。

4.2.2 COVID-19大流行期间流感共感染的流行病学变迁与临床负担

分析表明，“COVID-19大流行期间的流行病学变迁与临床负担”为另一重要热点。COVID-19早期，非药物干预（口罩、社交距离、旅行限制）显著减少全球季节性流感活动与共感染病例。措施放松后，流感活动多地反弹，常与SARS-CoV-2传播重叠，尤其在典型流感季节。

COVID-19患者细菌共感染率（7%）低于流感历史水平，不推荐常规抗生素使用。呼吸道病毒共感染率约5.01%，流感病毒占1.54%（73.6%甲型流感，25.1%乙型流感）。虽较单感染少见，流感与SARS-CoV-2共感染导致15.7%恶化或死亡，带来重大临床挑战。

SARS-CoV-2作为新病原体，可与流感病毒共感染肺上皮细胞，导致更严重肺部炎症与组织损伤，增加ICU入住与有创机械通气风险，从而升高死亡风险。报道还强调患者长期并发症与不良结局风险增加。SARS-CoV-2出现使共感染免疫应答复杂化：流感感染暂时抑制SARS-CoV-2复制，而先前SARS-CoV-2感染可能抑制流感病毒进入。例如，一项 test-negative 病例对照研究显示，流感患者SARS-CoV-2检测阳性风险降低58%，提示病毒间竞争抑制。然而，SARS-CoV-2与流感共感染可恶化免疫失调引发细胞因子风暴，加剧临床结局。

共感染患者症状与单感染难区分，复杂化临床诊断与治疗，尤其危及脆弱人群。表现相似延迟及时诊断与治疗决策，强调需加强生物标志物识别与核酸检测方法。应对共感染风险，需 robust 流感与SARS-CoV-2监测与持续疫苗接种。开发针对两种病原体的疫苗可能为 cost-effective 策略，减轻公共卫生负担与减少共感染并发症。

4.2.3 儿科人群流感-呼吸道病毒共感染的流行病学与管理

文献计量分析突出“儿科人群流感-呼吸道病毒共感染的流行病学与管理”为第三热点。儿童因免疫系统发育中与日托、教育机构病原暴露，高度易感病毒共感染。研究显示呼吸道病毒感染样本约10.8%呈共感染，儿童发生率18%（成人仅2.8%），近6倍差异，多数 under five。一些研究甚至表明93%发生儿童中，强调儿童在流感相关共感染研究中的优先性。流感暴发中约26.3%个体面临共感染，常见鼻病毒、腺病毒或RSV，儿童最受影响。共感染常导致更严重后果，如ICU需求增加、住院延长与复杂治疗方案，凸显儿科病毒共感染为显著公共卫生问题。

关键词聚类分析簇2强调“儿童”与“RSV”，核心研究领域。RSV为5岁以下儿童急性下呼吸道感染主因，可致肺炎并增加长期呼吸问题（如哮喘）风险。尽管人RSV重大社会经济影响，目前尚无获批疫苗。丹麦研究显示，流感与多种呼吸道病原（含RSV）共感染更常见于5岁以下儿童，随年龄增长下降。SARS-CoV-2存在为儿科流感共感染 notable 挑战：美国2021–2022流感季节，儿科流感住院6%涉及SARS-CoV-2共感染，16%流感相关儿科死亡关联共感染，常需有创机械通气或无创呼吸支持（BiPAP/CPAP）。

准确诊断与管理预防儿童流感共感染 critical。证据表明，基于明确临床指征的床旁检测及时识别病毒感染，可减少不必要抗生素使用与缩短住院时间，对5岁以下儿童与流感/RSV季节外尤其有利。及时启动抗病毒治疗预防流感相关共感染 crucial。减毒活疫苗对保护脆弱人群（如儿童） indispensable。必须加强流感与其他呼吸道病毒疫苗研发与分发，特别关注儿童。

4.3 临床进展

本研究综合评估6项关键临床试验，阐明当代流感共感染临床研究三重框架：靶向保护脆弱人群；疫苗接种生态效应的细微差别及临床意义；转变未来研究范式的紧迫性。

预防策略与保护高危人群方面，临床实践向风险分层推进，实施精准公共卫生措施。免疫抑制个体（如化疗后儿科患者）需多层面策略：通过疫苗接种增强主动免疫、通过改进感染预防与控制措施加强被动保护、实施早期准确诊断技术（如多重PCR）应对病毒-细菌病原危险互作。面对高暴露风险的医护人员，实证支持N95呼吸器优于医用口罩减少细菌定植与共感染；N95应确立为高风险环境保护标准。

流感疫苗接种与微生物生态互作方面，评估揭示复杂双面视角。LAIV通常对鼻咽微生物组呈短暂轻度影响；但特定情况下（如其他病毒共感染）可能暂时促进机会菌（如肺炎链球菌）增殖。这显示现象具利弊：基线微生物组结构可能增强黏膜免疫应答；疫苗诱导局部免疫微环境变化可能无意建立短暂细菌定植促进期。然而，现有结论受方法学限制（如16S rRNA分辨率不足、缺乏传播与疾病终点、样本代表性问题）。识别张力提示独特研究议程：采用宏基因组学、纵向采样与临床终点链接以阐明机制与量化绝对风险。

总之，现有证据证实需为高危人群定制保护策略，并质疑疫苗 benefit-risk 比传统模型，强调机制驱动的大规模人群研究优化临床实践的必要性。

4.4 局限性

本研究概述新兴研究方向与识别流感共感染领域关键热点，为未来探索提供宝贵见解，但需承认若干限制。首先，文献计量分析主要使用WoSCC数据库，可能排除部分相关出版物，但Web of Science平台因严谨策展、质量标准与可靠性广泛认可，为分析提供稳健基础。为弥补，补充PubMed临床试验数据。其次，分析限于英文发表，排除其他语言可能相关研究。第三，纳入文献库的主要研究中“共感染”操作定义差异显著，实验室确认病原标准（如qPCR循环阈值 cutoff、微生物培养解读标准、临床标本种类如上 vs下呼吸道样本）额外变异。定义与方法学变异性导致误分类偏倚可能，需谨慎进行跨研究比较与综合发现。尽管讨论部分强调，它们仍为结论强度与可比性的基本限制。最后，未深入作者分析。大量流感共感染研究源自中国，常见姓氏复杂化作者消歧，可能影响作者特定 metrics。尽管限制，研究提供当前研究景观全面概述，有效映射流感共感染研究流行热点与新兴趋势。

5 结论

研究识别流感共感染主要研究热点与前沿，关键发现：

A. 流感共感染研究引发全球显著兴趣，美国、中国、德国、英国与法国领先贡献国，这些国家开展广泛深入合作。

B. 《PLOS ONE》与《BMC Infectious Diseases》为领域发表领先期刊，《Journal of Virology》被引最频。《Journal of Virology》与《PLOS ONE》可能对流感共感染研究有重大影响。

C. 流感-细菌共感染的致病机制与免疫互作调查为主要研究焦点。

D. COVID-19大流行期间流感共感染的流行病学变迁与临床影响近期研究突出。

E. 研究还集中儿科人群作为流感与呼吸道病毒共感染关键焦点。

F. 该领域临床试验主要 address 某些群体（如免疫抑制或高风险遗传谱个体）严重共感染风险增加，强调靶向预防需求。此外，流感疫苗接种对呼吸道微生物组与细菌定植短暂效应研究提供共感染风险宝贵见解。

总之，研究提供流感共感染领域研究趋势与焦点的宝贵见解，增强研究者理解与学术讨论。分析还强调新兴趋势与未来探索潜在途径。通过阐明当前研究景观与 pinpoint 需额外审查领域，本研究 impart 关键见解与建议，助知情决策与促进流感共感染未来研究创新。