综述：牙周病与前列腺疾病关联性：一篇小型综述

本综述系统探讨了牙周病（PD）与前列腺疾病（包括慢性前列腺炎、良性前列腺增生（BPH）及前列腺癌（PCa））的潜在关联。文章揭示了口腔病原体（如牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis））可能通过血液传播至前列腺，通过激活炎症因子（如IL-6）及信号通路（如Akt、NOD1/NOD2），促进局部炎症、组织增生及肿瘤免疫逃逸，强调了口腔健康管理对前列腺疾病防治的重要性。

　　

1 引言

前列腺疾病是常见的泌尿系统疾病，主要包括非癌性前列腺疾病如前列腺炎和良性前列腺增生（BPH），以及前列腺癌（PCa）。全球范围内，前列腺疾病负担沉重，尤其影响中老年男性。这些疾病不仅给社会带来巨大的经济负担，还严重影响了男性的生活质量和生存时间。前列腺炎可发生于各年龄段男性，全球约5–9%的成年男性受其影响。根据美国国立卫生研究院（NIH）的分类系统，前列腺炎可分为急性细菌性前列腺炎、慢性细菌性前列腺炎、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）和无症状性前列腺炎。BPH的发病率随年龄显著增加，影响超过一半的50岁以上男性，其主要表现为前列腺组织细胞增生导致前列腺增大，压迫尿道引起膀胱出口梗阻，导致下尿路症状（LUTS）。PCa是全球男性中仅次于肺癌的第二大常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率近年来显著上升。

牙周病（PD）是一种常见的口腔慢性炎症性疾病，主要包括牙龈炎或牙周炎。PD常影响牙齿周围的支持组织，包括牙龈、牙周韧带、牙骨质和牙槽骨。PD的发生是由口腔微生物失衡引发的复杂炎症反应，与对病原微生物及其毒素的免疫反应有关。人类口腔中含有多种微生物，包括细菌、真菌、病毒和原生动物，统称为口腔微生物群。正常的微生物群维持口腔环境稳定，调节口腔pH值，并刺激口腔黏膜免疫保护功能的激活。然而，这些微生物也可能导致口腔疾病；致病菌及其代谢物的增加可能导致牙齿破坏和口腔组织炎症。此外，口腔微生物可进入血液并产生炎症因子，可能引发全身多系统疾病。近年来的研究表明，由口腔微生物群失调引起的PD在前列腺疾病的发生和发展中起着重要作用。

2 观察性和实验性证据表明PD与前列腺疾病存在强关联

最近的观察性研究表明，患有前列腺疾病的男性患者的口腔健康状况与健康男性存在显著差异，这表明PD可能在前列腺疾病的发展、进展和治疗结果中扮演重要角色。此外，一些动物研究也报告了类似的发现。

2.1 PD与前列腺炎

PD是一种慢性炎症性疾病，其炎症介质可能通过血液影响远处器官。例如，PD可能影响前列腺炎的发展。一项临床研究发现，中度至重度前列腺炎患者的牙周参数显著升高，表明牙周炎与慢性前列腺炎之间存在病理关联。一项在台湾进行的队列研究比较了慢性牙周炎患者和健康个体，发现牙周炎患者患前列腺炎的风险显著高于无牙周炎者。此外，研究还在同一慢性前列腺炎个体的前列腺分泌物和龈下菌斑中识别出了相似的牙龈卟啉单胞菌和齿垢密螺旋体DNA。这些观察性研究表明，口腔病原体可能通过血行传播或直接扩散影响前列腺炎，证实了PD与前列腺炎之间的关联。

2.2 PD与BPH

BPH是老年男性最常见的泌尿系统疾病，主要表现为前列腺组织细胞增殖导致前列腺增大。PD与BPH的发生可能存在潜在联系。一项对4,930名男性进行的横断面研究发现，PD使BPH的风险增加了1.68倍，牙周炎患者的风险更高。该研究还根据前列腺体积对人群进行了分组，发现PD在不同亚组中仍会增加BPH风险，但前列腺体积>60g的个体患PD的风险更高。一项在韩国进行的队列研究发现，有复发性牙周炎病史的参与者BPH发病率更高，表明慢性牙周炎是BPH的一个风险因素。此外，另一项研究发现，接受牙周治疗的患者BPH风险降低。在同时患有BPH和牙周炎的患者中，其前列腺液和龈下菌斑中检测到了相同的口腔病原体。这些研究表明，PD可能导致男性BPH的发生。然而，其他研究得出了不同的结果，关于PD和BPH的孟德尔随机化研究未在遗传水平上证实因果关系。未来可能需要更大样本量的前瞻性队列研究来阐明PD与BPH之间的真实关联。

2.3 PD与PCa

前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一。PD与PCa之间的关联已在众多研究中得到证实。一项涉及152名PCa患者和220名对照病例的病例对照研究显示，牙周检查发现PCa患者中PD的患病率更高，提示牙周炎与PCa发展存在联系。一项在韩国进行的为期12年的纵向队列研究发现，PD使PCa风险增加14%，且PD与PCa之间存在显著正相关。此外，一项对280名中度至重度牙周炎参与者进行的12年随访研究发现，牙周炎患者患PCa和血癌的风险更高。一项关于PD与PCa关联的队列研究的荟萃分析发现，PD与PCa风险增加相关，但在接受牙周治疗的患者中未观察到显著关联。在另一项研究中，利用16S rRNA作为引物，对PCa腺体组织进行基因组DNA分析，识别出了特定的牙周病原体，如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）。这些研究结果支持PD是PCa风险因素的观点。中老年男性应增强口腔健康意识，采取PD的预防和治疗措施以降低PCa风险。

3 连接PD与前列腺疾病的潜在生物学机制

尽管目前的观察性研究已经确定了PD与前列腺疾病之间的若干关联，但其具体作用机制仍有待进一步阐明。本节将详细讨论PD与前列腺疾病之间的潜在作用机制，以及PD如何影响前列腺疾病的发展。据推测，PD可能通过“口腔-前列腺轴”直接或间接影响前列腺疾病的发生和进展。一种提出的机制表明，口腔病原体可能进入受损的牙周组织，随后通过血液或淋巴系统进入并定植于前列腺。此外，PD是一种慢性炎症性疾病，其释放的炎症因子可能通过血液循环影响前列腺组织，导致慢性炎症微环境，进而促进前列腺疾病从炎症向增生或癌症转化。近年来，随着生物技术的进步，研究人员逐渐发现了口腔微生物转移的现象。研究利用16S rRNA作为引物，在所有检测的前列腺组织样本中均检测到了牙周病原体的DNA。研究还对同时患有BPH和牙周炎患者的龈下菌斑和前列腺液进行培养并进行了16S rDNA测序，检测到了牙龈卟啉单胞菌、口腔链球菌和具核梭杆菌等口腔病原体。在动物实验中，研究人员建立了牙周炎和良性前列腺增生（BPH）及其共病的大鼠模型，以探索它们的相互关系。通过16S rDNA测序和基于LC-MS/MS的粪便代谢组学分析肠道微生物群表明，牙周炎可能通过诱导肠道菌群失调和改变微生物来源的代谢物来促进BPH的发病机制。当这些牙周病原体定植并感染前列腺时，它们可能引起局部炎症并诱发前列腺炎的发生。前列腺感染牙龈卟啉单胞菌会上调组织中炎症细胞因子白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-6受体-α（IL-6Rα）和糖蛋白130（gp130）的表达。其毒性因子牙龈卟啉单胞菌脂多糖（P.g-LPS）通过IL-6/IL-6Rα/gp130复合物激活Akt通路，显著抑制前列腺细胞凋亡和增殖，同时促进细胞有丝分裂和增殖，导致BPH。此外，牙龈卟啉单胞菌及其LPS可通过NOD1/NOD2信号通路上调PCa细胞中PD-1/PD-L1的表达，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）、PD-L1 TAMs和PD-1 CD8 Tregs比例的增加，同时减少CD8 Tregs的比例。这改变了肿瘤微环境以促进肿瘤免疫逃逸，并可能有助于PCa的发生和进展。

4 讨论

本综述重点关注研究PD与前列腺疾病关联的研究，以及牙周病及其常见口腔病原体影响前列腺疾病发生和进展的潜在机制。我们提出控制PD可能会降低发生前列腺疾病的风险。本综述主要涵盖了关于PD与前列腺疾病关联的流行病学研究，以及有限数量的体内和体外研究。流行病学研究主要包括病例对照研究和横断面研究。体内研究主要使用大鼠或小鼠动物模型来模拟PD相关病原体和炎症因子如何促进前列腺疾病的发展。体外研究主要涉及微生物组和代谢组研究，利用前列腺相关组织和龈下渗出液的16S rRNA测序。

在解释PD与前列腺疾病之间的流行病学关联时，必须仔细考虑多个潜在混杂因素的影响。这些混杂变量可能部分驱动观察性研究中观察到的相关性。年龄是前列腺疾病和PD最明确的共同风险因素。高龄不仅与前列腺组织增生和基因突变积累有关，还与牙周组织的生理性退化和长期微生物暴露密切相关。此外，吸烟是牙周炎的既定风险因素，同时也会诱发全身性炎症和氧化应激。研究表明，吸烟可能独立增加前列腺癌风险或影响其进展。吸烟者通常表现出较差的口腔健康，并且可能面临与非吸烟者不同的前列腺疾病风险，这使得吸烟成为一个重要的潜在混杂因素。糖尿病也与更严重和广泛的牙周炎密切相关，通过诸如晚期糖基化终末产物（AGEs）积累和免疫功能障碍等机制加剧牙周破坏。同时，糖尿病被认为是BPH的一个风险因素。伴随糖尿病的慢性炎症状态可能是连接PD与前列腺疾病的上游途径。社会经济地位（SES）是一个多维因素，包括教育、收入、职业和获得医疗保健的机会。较低的SES通常与较差的口腔卫生、牙科护理利用减少、较高的吸烟率、不健康的饮食以及系统性疾病管理不足有关。这些因素可能导致该人群中PD和前列腺疾病负担的增加，从而在分析中引入混杂。尽管大多数观察性研究试图通过多变量回归模型控制这些变量，但残余混杂可能仍然存在。此外，孟德尔随机化研究未能在遗传水平上建立PD与BPH之间的因果关系，这在一定程度上削弱了从观察性结果中得出的因果推论。这表明这种关联可能受到混杂因素或反向因果关系的影响。

最近的研究表明，PD与前列腺疾病，包括慢性前列腺炎、BPH和PCa，密切相关。研究表明，牙周病可能通过微生物传播和全身性炎症影响前列腺健康，突出了口腔健康在预防前列腺疾病风险中的重要性。口腔病原体，如牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌，已在前列腺组织中被检测到，支持了这些病原体可能通过血液或淋巴系统从口腔传播到前列腺的假设。这些病原体不仅可能直接诱发前列腺炎症，还可能通过改变局部微环境促进癌症发展。例如，牙龈卟啉单胞菌已被证明可上调炎症细胞因子的表达并激活Akt信号通路和PD-1/PD-L1受体通路，这些通路与BPH和PCa的发展密切相关。此外，由牙周病引起的慢性炎症可以通过将IL-6和活性氧等促炎介质释放到血液中来加剧前列腺病变。这种全身反应可能维持前列腺内的促炎环境，从而诱导组织增生或恶性转化。观察到的牙周治疗后良性前列腺增生风险降低进一步强调了炎症在疾病进展中的关键作用。尽管大多数观察性研究支持PD与前列腺疾病之间存在正相关，但研究之间存在相当大的异质性，出现了不一致甚至矛盾的结论，尤其是在BPH研究中。这些不一致可能源于几个因素。观察性研究容易受到混杂变量的影响，而MR分析虽然减少了混杂，但对弱工具变量或人群结构差异仍然敏感。此外，研究中BPH诊断标准和PD严重程度分类的不一致可能引入偏倚。一些研究基于亚洲人群，而另一些研究利用欧洲数据库；遗传背景、环境因素和医疗保健可及性的差异可能影响研究结果的可推广性。

本研究有几个局限性，主要侧重于流行病学和体外实验方面，体内实验参与有限。细菌易位和口腔病原体诱导前列腺炎和癌变的具体分子通路需要使用先进的动物模型和多组学方法进一步阐明。此外，虽然PD管理在减轻前列腺疾病负担方面的潜力看起来很有希望，但尚未得到充分探索。然而，目前完全缺乏来自随机对照试验（RCT）的证据来证实治疗牙周病可以缓解前列腺疾病症状或改变其自然病程。例如，对高危人群（如老年男性）进行常规牙周护理是否能降低PCa发病率仍有待确定。未来的研究应利用模拟PD和前列腺疾病共存的动物模型来阐明分子机制并验证靶向治疗方法。PD可以促进口腔病原体进入血液，引起短暂性菌血症。虽然健康个体中存在常驻血液微生物组的观点存在争议且未得到大规模研究的支持，但在活动性牙周感染期间，这些循环的病原体很可能传播并定植于前列腺腺体。整合多组学技术，如宏基因组学和代谢组学，能够系统分析口腔和前列腺失调之间的微生物特征和代谢物关联。此外，对匹配的口腔、血液和前列腺样本进行宏基因组测序可以追踪口腔微生物群的迁移和定植途径。进行额外的随机对照试验以评估牙周治疗对前列腺症状严重程度或疾病进展的影响，将为临床应用提供更有力的科学证据。

5 结论

PD与前列腺疾病之间的相互作用凸显了一种以感染和炎症为中心的潜在共同病理生理学。虽然目前的观察性证据表明存在关联，但并未建立因果关系。牙周炎可能代表前列腺疾病的一个新的、可改变的风险因素。然而，将这种关联转化为临床实践需要严格的机制研究来阐明因果通路，并且至关重要的是，需要进行干预试验以确认牙周治疗能否有效改善前列腺健康结局。在得到未来研究验证之前，提高口腔健康意识并将牙科护理纳入泌尿系统健康策略可能为前列腺疾病的预防和辅助治疗提供一条有前景的途径。