综述：金线莲多糖对糖尿病的治疗作用：从肠道微生物群的角度出发

《Frontiers in Endocrinology》：The therapeutic effects of dendrobium officinale polysaccharides on diabetes mellitus: from the perspective of gut microbiota

糖尿病作为一种代谢性疾病，与肠道菌群失衡密切相关。本文系统综述了石斛多糖（DOPs）的结构特性、调控肠道菌群平衡的作用机制及其改善糖尿病代谢紊乱的临床潜力。DOPs通过促进有益菌增殖、抑制致病菌生长，增加短链脂肪酸（SCFAs）合成，修复肠道屏障完整性，抑制TLR4/NF-κB炎症通路，同时激活PPAR-γ等代谢相关信号通路，实现多靶点调节血糖、血脂代谢及减轻胰岛素抵抗。研究证实DOPs可显著降低糖尿病小鼠空腹血糖、血清胰岛素水平，并改善肠道菌群结构（如增加拟杆菌门/厚壁菌门比例）。然而，DOPs作为预生物的应用仍需更多人体临床试验验证其剂量效应关系和长期安全性。

　　糖尿病是一种以持续高血糖为特征的慢性代谢性疾病，其影响范围广泛，不仅对个体健康构成威胁，也对全球公共卫生系统带来巨大挑战。随着医学研究的不断深入，越来越多的证据表明，肠道微生物群在糖尿病的发生、发展及治疗中扮演着关键角色。作为一种传统的中药，石斛（*Dendrobium officinale*）因其广泛的药理活性，特别是其多糖成分（DOPs）对糖尿病的潜在治疗作用而受到广泛关注。本文旨在探讨石斛多糖如何通过调节肠道微生物群，改善糖尿病相关代谢紊乱，并为未来临床应用提供新的思路。

### 肠道微生物群与糖尿病的关系

肠道微生物群是人体内最庞大的生物系统之一，其复杂性和多样性对宿主的健康具有深远影响。在正常生理状态下，肠道微生物群与宿主之间保持着动态平衡，有助于维持免疫稳态、促进营养吸收和代谢调节。然而，当这种平衡被打破时，肠道微生物群的结构和功能会发生显著变化，进而影响宿主的代谢健康。研究表明，糖尿病患者的肠道微生物群存在明显的失衡现象，例如某些有益菌群减少，有害菌群增加，这种变化可能与炎症反应、胰岛素抵抗以及代谢紊乱密切相关。

在糖尿病的不同亚型中，肠道微生物群的改变表现各异。例如，1型糖尿病（T1DM）患者的肠道微生物群中，*Firmicutes*和*Bacteroidetes*的比例显著下降，而*Proteobacteria*的比例则上升。这种失衡可能与免疫系统的异常反应有关，例如自身免疫攻击胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足。而在2型糖尿病（T2DM）患者中，肠道微生物群的改变则更多体现在某些有益菌群的减少和有害菌群的增加，尤其是那些能够产生短链脂肪酸（SCFAs）的菌群。SCFAs在调节肠道屏障功能、抑制炎症反应和改善胰岛素敏感性方面具有重要作用，其水平的下降可能加剧糖尿病的发展。

此外，妊娠期糖尿病（GDM）患者的肠道微生物群也发生了显著变化。研究发现，GDM患者的*Bi?dobacterium*水平明显低于正常孕妇，而*Gammaproteobacteria*类细菌，尤其是*Haemophilus*属，其丰度显著增加。这些变化可能与妊娠期间的能量需求和代谢调整有关，但同时也可能对母体和胎儿的健康产生不利影响。值得注意的是，尽管在妊娠晚期肠道微生物群的改变可能与代谢综合征的表现相似，但这些变化在一定程度上对胎儿发育和母体乳汁准备具有积极作用。

### 石斛多糖的结构与特性

石斛多糖是该植物中最具生物活性的成分之一，主要由β-1,4-糖苷键连接的D-葡萄糖和D-甘露糖组成，并含有O-乙酰基团。这些化学结构赋予了石斛多糖良好的水溶性和非淀粉特性，使其在体内具有较高的生物利用度和代谢活性。不同提取方法对石斛多糖的结构和功能特性产生显著影响，例如冷冻-解冻冷压法（FTCP）被认为是最优的提取方法，能够获得高产率和强抗氧化活性的多糖。此外，石斛多糖的分子量、分支程度和化学组成也会影响其生物活性，例如高甘露糖含量可能增强其胰脂肪酶抑制作用，而分支结构则有助于调节肠道免疫功能。

研究还发现，石斛多糖能够被肠道微生物群有效降解，转化为单糖，并进一步代谢为短链脂肪酸（SCFAs）。这种代谢过程不仅有助于维持肠道屏障的完整性，还能通过调节免疫反应和代谢环境，改善糖尿病相关的病理特征。例如，石斛多糖可以显著增加*Firmicutes*和*Bacteroidetes*的丰度，同时抑制*Proteobacteria*的生长，从而优化肠道微生物群的组成。此外，石斛多糖还能促进有益菌如*Bi?dobacterium*和*Lactobacillus*的增殖，减少产生脂多糖（LPS）的有害菌群，如*Helicobacter*属，从而降低炎症反应和胰岛素抵抗。

### 石斛多糖对肠道微生物群的调节作用

肠道微生物群的失衡是糖尿病发生和发展的重要因素之一。石斛多糖通过调节肠道微生物群的组成和功能，能够有效改善糖尿病相关的代谢紊乱。例如，在T2DM小鼠模型中，石斛多糖的治疗显著降低了空腹血糖、血清胰岛素水平和糖化血红蛋白（HbA1c）的浓度，同时改善了葡萄糖耐受和胰岛素抵抗。这些改善可能与石斛多糖对肠道微生物群的调节作用密切相关。

在肠道微生物群调节方面，石斛多糖能够通过促进有益菌的增殖，抑制有害菌的生长，从而优化肠道微生态平衡。此外，石斛多糖还能通过调节微生物代谢产物的生成，如短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸，进一步改善宿主的代谢环境。例如，研究发现，石斛多糖可以显著增加小鼠肠道中总SCFAs的含量，尤其是乙酸和丁酸，这两种SCFAs在调节肠道屏障功能、抑制炎症反应和改善胰岛素敏感性方面具有重要作用。通过促进SCFAs的生成，石斛多糖有助于维持肠道微环境的稳定，从而降低糖尿病的发生风险。

### 石斛多糖对肠道屏障的修复作用

肠道屏障是宿主抵御病原体和有害物质的第一道防线，其完整性对维持正常的代谢和免疫功能至关重要。糖尿病患者的肠道屏障功能常常受到破坏，导致肠道通透性增加，从而引发细菌和代谢产物的移位，形成内毒素血症。这种内毒素血症会进一步激活免疫系统，导致慢性炎症反应，加剧胰岛素抵抗和代谢紊乱。

石斛多糖能够通过多种机制修复受损的肠道屏障。首先，它能够通过抑制脂多糖（LPS）的产生和释放，减少LPS对免疫系统的刺激，从而降低炎症反应。其次，石斛多糖可以促进肠道紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin和Claudin）的表达，增强肠道屏障的完整性。此外，石斛多糖还能通过调控NF-κB信号通路，减少炎症因子的产生，如IL-1β、IL-6和TNF-α，从而改善肠道微环境的稳定性。

在动物实验中，石斛多糖被证实能够显著降低高脂肪饮食诱导的T2DM小鼠的肠道通透性指标（如DAO和D-LA），并减少LPS的泄漏，从而缓解炎症和氧化应激反应。这些研究结果表明，石斛多糖不仅能够调节肠道微生物群的组成，还能通过修复肠道屏障功能，改善糖尿病相关的代谢紊乱。

### 石斛多糖的免疫调节作用

免疫系统在糖尿病的发生和发展中起着关键作用。石斛多糖能够通过调节肠道微生物群的组成，影响免疫系统的功能，从而改善糖尿病相关的炎症反应。例如，研究发现，石斛多糖能够显著降低小鼠血清中促炎性细胞因子（如IL-6和TNF-α）的水平，同时增加抗炎性细胞因子（如IL-10）的表达。这种免疫调节作用可能与石斛多糖对TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路的抑制有关。

TLR4是识别脂多糖（LPS）的重要受体，其激活会导致NF-κB信号通路的过度活化，进而引发慢性炎症反应。石斛多糖能够通过抑制LPS的产生和释放，减少TLR4的激活，从而阻断NF-κB信号通路的下游反应，降低炎症因子的水平。此外，石斛多糖还能通过促进有益菌的增殖，增加抗炎性代谢产物（如丁酸）的生成，从而改善肠道免疫稳态。

在免疫调节方面，石斛多糖还能够通过影响CD4+ T细胞的激活和增殖，降低其介导的免疫反应。例如，有研究显示，石斛多糖的治疗能够显著减少T2DM小鼠模型中CD4+ T细胞的活化，从而降低炎症反应和胰岛素抵抗。这些研究结果表明，石斛多糖不仅能够调节肠道微生物群的组成，还能通过改善免疫功能，为糖尿病的治疗提供新的思路。

### 石斛多糖对代谢环境的改善作用

除了调节肠道微生物群和修复肠道屏障外，石斛多糖还能够通过多种机制改善宿主的代谢环境。首先，它能够通过抑制胰高血糖素（glucagon）的信号通路，减少肝糖异生（gluconeogenesis），从而降低血糖水平。胰高血糖素通过激活腺苷酸环化酶（AC），促进cAMP的生成，进而激活蛋白激酶A（PKA），导致糖原分解和血糖升高。石斛多糖能够通过抑制这一过程，减少糖原分解，提高糖原合成和储存能力，从而改善血糖控制。

其次，石斛多糖能够通过激活胰岛素信号通路，促进胰岛素的敏感性和分泌。胰岛素通过激活PI3K/Akt信号通路，抑制FoxO1的活性，从而减少糖异生酶（如PEPCK和G6Pase）的表达，改善胰岛素抵抗。此外，石斛多糖还能通过调控PPAR-γ和PPAR-α/δ信号通路，促进脂肪酸氧化和脂质代谢，从而降低血脂水平，改善代谢紊乱。

在氨基酸代谢方面，石斛多糖也被发现能够改善糖尿病患者的支链氨基酸（BCAA）代谢异常。研究显示，糖尿病患者的BCAA代谢能力下降，而血清中BCAA的浓度显著增加。石斛多糖的治疗能够显著降低BCAA的血清浓度，同时减少与BCAA合成相关的肠道微生物群基因的表达，从而改善BCAA代谢紊乱。这种调节作用可能与石斛多糖对肠道微生物群的优化有关，通过促进有益菌的增殖和抑制有害菌的生长，石斛多糖能够调节微生物代谢产物的生成，进而改善宿主的代谢环境。

### 石斛多糖的临床应用前景

尽管石斛多糖在动物实验和体外研究中显示出良好的治疗潜力，但目前尚缺乏大规模的人体临床试验来验证其在糖尿病治疗中的效果。因此，石斛多糖作为潜在的益生元或辅助治疗药物，其最佳剂量、干预时间及长期安全性仍需进一步研究。然而，已有研究表明，石斛多糖能够通过调节肠道微生物群、修复肠道屏障、改善免疫功能和优化代谢环境，为糖尿病的治疗提供新的策略。

在临床应用方面，石斛多糖有望作为益生元与其他益生菌结合使用，为糖尿病患者提供更全面的治疗方案。此外，石斛多糖还可能被开发为功能性食品，以提供低剂量、长期安全的干预手段，减少对传统药物的依赖，降低医疗成本。对于患有糖尿病前期的患者，石斛多糖可能具有更广泛的预防和干预价值。

总体而言，石斛多糖作为一种天然产物，具有调节肠道微生物群、改善代谢紊乱和增强免疫功能的潜力，为糖尿病的治疗提供了新的方向。未来的研究应进一步探索其作用机制，并通过大规模临床试验验证其在人体中的安全性和有效性，以推动其在糖尿病治疗中的广泛应用。