综述：癌症中的免疫代谢：一个系统性视角

本综述深入探讨了癌症、免疫与代谢之间的复杂交互关系，从系统性视角解析了代谢重编程如何影响抗肿瘤免疫反应及免疫治疗疗效。文章重点讨论了肥胖（Obesity）、T细胞耗竭（T cell exhaustion）、胆固醇代谢（Cholesterol metabolism）和免疫检查点抑制剂（CPI）等关键机制，并提出了靶向代谢干预（如他汀类药物、GLP-1受体激动剂和营养策略）作为辅助治疗的前景，为优化癌症免疫治疗提供了新的思路和方向。

　　

1 引言

癌症已成为全球重大公共卫生问题。根据英国癌症研究中心数据，癌症将影响半数英国人，且新诊断病例多集中于75岁以上人群。癌症是一种复杂的系统性疾病，遗传与环境因素共同驱动正常细胞转化。一旦肿瘤形成，免疫系统需识别这些异常并启动有效的抗肿瘤反应；若反应失败，癌症将发展并扩散。

过去50年，癌症治疗尤其是免疫治疗的进步使生存率翻倍。免疫检查点阻断（Checkpoint blockade）、过继细胞疗法（Adoptive cell therapy）和疫苗成为当前提高生存率的关键策略。然而，并非所有患者都能从治疗中受益，复发仍可能发生，因此需要新的治疗和预防方法。

癌细胞和免疫细胞均依赖细胞和系统代谢以增殖和分化。本文从系统视角探索代谢、免疫与癌症在整体个体水平上的关系，特别关注代谢超负荷（如肥胖）下系统代谢失调如何影响抗癌免疫反应及免疫治疗疗效，并提出靶向系统代谢以改善癌症治疗策略。

2 系统性免疫代谢

免疫代谢领域的研究多聚焦于细胞代谢途径、营养感知与摄取如何影响免疫反应结局，即细胞代谢。研究表明，代谢重编程是免疫反应发展的基础，涉及幼稚细胞分化、免疫记忆形成或免疫反应消退。高度增殖的细胞（如癌细胞和免疫细胞）在激活时会从氧化磷酸化转向糖酵解，即使存在氧气也是如此——这一现象称为Warburg效应，由Otto Warburg于1920年代发现。

免疫系统独特之处在于其遍布全身各组织，并能适应不同营养和氧气环境。细胞代谢重编程受系统代谢影响，反之亦然，这种关系对维持健康至关重要。然而，系统代谢与免疫之间的关系（系统免疫代谢）仍知之甚少。系统代谢控制营养和生长因子可用性，免疫细胞感知这些信号以激活和启动免疫反应。另一方面，针对病原体或癌症的免疫反应是一个高需求过程，涉及合成代谢（增殖和效应分子生物合成）和分解代谢（感染时占全身能量消耗的30%）。因此，全身能量代谢可能感知炎症和/或受免疫系统调控。

2.1 代谢性炎症（Metaflammation）

免疫反应与系统代谢改变相关的首例证据可追溯至1883-1884年，当时观察到脑膜炎球菌感染与短暂糖尿病综合征之间的关联。这些发现表明感染导致胰岛素抵抗，后在动物模型和人类急性感染中得到证实。此外，代谢组织中的免疫浸润已知，但其功能角色未被探究。

肿瘤坏死因子α（TNFα）是一种强效促炎细胞因子，可在体内诱导胰岛素抵抗。进一步研究发现，肥胖 adipose tissue中TNFα水平升高，而TNFα中和可改善小鼠代谢参数如胰岛素抵抗。然而，炎症与系统代谢变化之间的因果关系在人类中仍未完全阐明。尽管如此，代谢组织中丰富的免疫细胞居民群体表明它们在维持组织稳态和执行监视功能中的重要性。

在稳态条件下，代谢组织免疫浸润以调节性细胞为主，如调节性T细胞（Tregs）和稳态巨噬细胞（M2型），它们促进非免疫细胞（如脂肪细胞或肝细胞）的正确胰岛素信号传导。免疫细胞通过表达代谢细胞功能的主转录因子（如过氧化物酶体增殖物激活受体γ，PPARγ）适应环境。这种细胞景观在免疫挑战（如感染）时发生变化。高复制能力的病原体（如病毒和细菌）感染需要1型反应，涉及T细胞激活和细胞因子干扰素γ（IFNγ）和TNFα的产生，从而激活先天免疫细胞如巨噬细胞（M1型）以靶向病原体。这种反应需要高增殖率，由葡萄糖支持。为将营养分配转向免疫系统，代谢组织诱导短暂胰岛素抵抗状态。这种分子串扰由促炎细胞因子和脂肪因子介导。

代谢超负荷下，代谢组织炎症增加，景观与感染相似。免疫浸润包括产生IFNγ的T细胞（Th1）、产生IL-17的T细胞（Th17）和M1巨噬细胞，建立反馈回路，其中营养过剩引起的低度慢性炎症导致代谢组织慢性胰岛素抵抗。营养过剩是人类独有的异常环境条件，且是进化史上的近期事件，因此没有生存压力演化出机制来保护身体免受热量过剩（与食物剥夺相反）的影响，返回稳态的自然选择有限。

代谢超负荷通常是“西方生活方式”模式的结果，与高热量摄入、缺乏体育锻炼等因素相关。肥胖是关键表现，与免疫功能降低相关。肥胖个体对感染的易感性增加，疫苗反应降低——与衰老相似的表型，可能源于持续的免疫激活。这些改变包括初级和次级淋巴器官功能减少，以及功能失调免疫细胞比例增加。

2.2 癌症与系统免疫代谢

从正常细胞肿瘤转化到临床相关癌症的进展取决于肿瘤细胞增殖和迁移能力以及免疫系统启动适当抗肿瘤反应的能力。两个过程均依赖代谢线索。如前所述，癌细胞和免疫细胞经历代谢重编程，这是其高增殖率和效应功能获取所必需的。因此，许多癌症相关基因突变或肿瘤抑制基因对细胞代谢有直接影响，突出了代谢作为癌症治疗或预防靶点的重要性。

此外，许多癌症在脂肪组织附近发展，并可操纵脂肪细胞生物学以提供代谢物支持癌细胞分裂、生长和转移。癌细胞还可诱导脂肪细胞去分化程序以进一步支持这些过程。因此，热量限制在过去100年被提议抑制癌症生长。

如果癌症与代谢深度交织，那么肥胖对癌症风险和发展的深远影响就不足为奇。在人口水平上，“西方生活方式”（与高饮食热量摄入相关）在亚洲和非洲国家扩大，与这些国家癌症发生率增加相关。类似地，迁移到“西方生活方式”国家伴随获得土著人口的癌症风险。这些流行病学观察表明，至少在这些情况下，癌症应可通过针对“西方生活方式”的干预措施预防。

总体而言，肥胖与癌症风险和进展均相关。连接两者的机制是研究热点，涉及免疫（慢性炎症、系统促炎细胞因子增加）、代谢（高胰岛素血症、瘦素和脂联素水平失调）和内分泌（类固醇激素）因素。此外，许多当前用于治疗癌症的疗法专门靶向免疫系统，旨在利用和放大身体内置的抗肿瘤反应。鉴于肥胖对免疫系统和癌症风险的深远影响，有必要考虑肥胖如何影响这些免疫治疗方法的疗效和机制。为深入探讨此主题，我们首先考虑在癌症和肥胖背景下T细胞表型和功能变化的机制洞察。

3 机制洞察

3.1 肥胖和癌症中的T细胞耗竭

T细胞耗竭是一种功能失调的细胞状态，经典描述为由慢性抗原刺激引起，但缺氧和葡萄糖剥夺也在驱动耗竭过程中起重要作用。耗竭以免疫抑制受体表达增加、效应功能减弱、自我更新能力降低、表观遗传改变以及特定转录程序和代谢为特征。T细胞耗竭是导致癌症免疫逃逸的主要原因之一，创建支持肿瘤发展和转移扩散的环境。

此外，T细胞耗竭在当前癌症免疫治疗疗效中起关键作用。大多数癌症中存在耗竭的关键驱动因素。肿瘤浸润淋巴细胞将持续由抗原呈递细胞呈递的肿瘤抗原刺激，通常在诊断前长时间内。肿瘤也是高度缺氧的组织，消耗大量营养，因此肿瘤附近的T细胞将经历缺氧和营养剥夺。研究发现，一系列癌症患者的肿瘤浸润淋巴细胞中耗竭T细胞比例高。

有趣的是，多项研究还证明肥胖导致T细胞耗竭增加，可能源于两种条件下持续的免疫激活。在肥胖小鼠模型中，T细胞耗竭不仅在 adipose tissue T细胞中描述，还在外周血、肝脏和脾脏中描述，尤其是与衰老结合时。尽管肥胖驱动T细胞耗竭的确切机制尚无定论，但有证据表明肥胖状态下的脂肪细胞可上调主要组织相容性复合体II类（MHC-II）并作为抗原呈递细胞作用于 adipose tissue浸润T细胞。此外，过量肥胖与瘦素分泌增加相关。瘦素是一种调节食欲和能量储存的激素，但已显示影响T细胞分化途径。暴露于瘦素的T细胞（尤其是CD4⁺）更可能分化为促炎表型，增加促炎细胞因子产生。这种促炎脂肪环境，连同通过MHC-II的慢性T细胞刺激，导致T细胞耗竭。

肥胖下，脂肪细胞经历肥大而非增殖，且有证据表明 adipose tissue 因组织密度增加而变得缺氧。肥胖中，脂肪细胞将上调与缺氧相关的基因，导致缺氧诱导因子1（HIF-1）通路激活。这创建驱动CD8⁺ T细胞持续糖酵解和效应功能的环境。这种持续刺激可能进一步驱动肥胖模型中耗竭表型的增加。

此外，肥胖导致系统和组织特异性炎症。多种机制 contribute 于此现象，其中之一是营养过剩。过高的营养水平可通过释放活性氧导致氧化应激，并可能导致内质网（ER）应激。增加的氧化和ER应激， combined with 脂肪酸和葡萄糖激活Toll样受体，将引起炎症反应，进一步刺激T细胞。

尽管癌症中看到的营养剥夺在肥胖中不存在（事实上，营养水平通常慢性升高），但持续刺激和缺氧是明显的。这两个因素因此可能驱动肥胖个体中耗竭T细胞水平升高，如小鼠模型所示。现有关于癌症和肥胖中营养代谢的文献多聚焦于ATP生成分子，如葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸。在此，我们考虑一种常被忽视但对细胞增殖至关重要的替代营养——胆固醇。

3.2 胆固醇免疫代谢与抗肿瘤反应

胆固醇代谢重编程也是癌症的一个标志。胆固醇是促进细胞分裂所必需的，因此为 enable 肿瘤细胞快速分裂，癌细胞采用策略规避胆固醇合成和摄取的 regulation 并维持高细胞内胆固醇水平。胆固醇与其他代谢物不同，因为它不能分解代谢用于ATP生产，因此不是细胞的能源。虽然对细胞增殖关键，细胞胆固醇积累是有毒的，因此胆固醇的生物合成和摄取受到严格调控。

多种癌症中的细胞已显示过表达涉及胆固醇细胞摄取的低密度脂蛋白受体（LDLR）和促进胆固醇生物合成和导入的主转录因子 sterol regulatory element-binding protein 2（SREBP2）。关键的是，这些蛋白水平在外源性胆固醇存在下不降低，如它们在正常细胞中那样。这使癌细胞能够规避在 high cholesterol levels 存在下 normally 抑制胆固醇合成和摄取的反馈回路。因此，实体瘤以高胆固醇水平为特征，这种失调也导致肿瘤微环境（TME）中胆固醇水平升高。

与SREBP2一起，Liver-X-Receptors（LXR）是由氧固醇激活的 critical to cholesterol homeostasis 的转录因子。LXR表达和激活的失调在不同癌症中 implication，但机制可变。例如，LXR在三阴性乳腺癌肿瘤相关髓样细胞中高度激活，调节巨噬细胞活性并导致抗炎效应，减少肿瘤 killing。然而，LXR激活在某些癌症中可能 actually 有益，LXR激活导致前列腺癌细胞系细胞周期 arrest。这可能源于LXR在雄激素生产中的作用，与前列腺癌发展紧密相关。已知的是，在细胞增殖期间（对免疫反应和癌症生长均关键），增加细胞内胆固醇与LXR激活之间的联系失调，这意味着正常胆固醇流出机制被破坏。虽然此通路因此可能是减少癌症增殖的靶点，但这可能 also 中断 heavily relies on cancer-specific T细胞增殖的肿瘤免疫反应。

与所有细胞一样，胆固醇对T细胞的健康功能和分裂至关重要。激活后，T细胞将重编程其代谢以增加胆固醇合成和摄取，促进其快速增殖。然而，如前所述，过量胆固醇积累有毒，可导致ER应激和细胞 dysfunction。在TME specifically，已发现 elevated cholesterol 导致CD8⁺ T细胞耗竭。超越癌症背景，高胆固醇血症已显示与T细胞变化相关。在小鼠中，高胆固醇血症与T细胞炎症反应相关。虽然尚未显示这进展为T细胞耗竭，但已知慢性刺激 contributes to 耗竭发展。因此，系统高胆固醇血症诱导的T细胞激活可能诱导与癌症中看到的相同耗竭表型。

肥胖与高胆固醇血症风险增加相关，因此这种T细胞激活（和 potentially 耗竭）机制在肥胖个体中可能比非肥胖个体更常见。

肥胖和癌症似乎均导致T细胞耗竭，通过一些相似机制（如缺氧和慢性刺激）和一些不同通路（如营养剥夺 vs. 营养过剩）。鉴于耗竭T细胞的功能可通过检查点抑制剂治疗 rescue，肥胖患者检查点抑制剂（CPI）结果的 paradoxical 改善可能受肥胖中功能失调T细胞区室增加的影响。

4 免疫治疗与免疫代谢

4.1 利用免疫系统进行癌症治疗

尽管免疫治疗在近年来经历复兴，使用免疫系统对抗癌症的概念起源于19世纪末。骨外科医生William B. Foley发现，当他的肉瘤患者发生术后感染时，他们的剩余肿瘤开始缩小。通过注射败血症诱导细菌混合物，Foley能够诱导抗肿瘤免疫反应并在一些患者中实现持久缓解。然而，与治疗相关的风险意味着免疫治疗被排除在癌症治疗武器库之外近一个世纪，偏向放疗和切除。

虽然一些抗癌免疫治疗在1980年代开发（如高剂量IL-2治疗），1996年由Leach等人发表的临床前研究标志着免疫治疗繁荣的开始。该研究涉及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），一种在T细胞上表达的免疫检查点，与配体CD80和CD86结合。这些配体 normally 结合CD28，导致共刺激，与抗原呈递T细胞受体（TCR）一起，促进T细胞激活。CD28:CD80/86结合也导致T细胞增殖、寿命增加和分化。然而，这些配体优先结合CTLA-4，因此当它呈现时，这些功能被抑制。总体而言，这导致T细胞效应反应减少。CD80和CD86通常由次级淋巴器官（淋巴结和脾脏）中的抗原呈递细胞呈递，因此CTLA-4被认为在免疫过程早期调节T细胞反应。Leach研究发现，CTLA-4（一年前刚识别）可被利用以改善小鼠抗肿瘤免疫反应。Leach发现通过给小鼠注射抗CTLA-4抗体，与未处理或抗CD28处理小鼠相比，在一系列肿瘤类型中肿瘤 regression 改善。

2002年，京都大学Honjo实验室发现另一个免疫检查点PD-1与其配体PD-L1一起可能是癌症免疫治疗的有益靶点。PD-1存在于一系列免疫细胞表面，包括T细胞（尤其是激活后）。当在T细胞上呈现并与