溶瘤病毒疗法在老年癌症患者中的挑战与前景：聚焦免疫脆弱性、治疗风险及精准策略

本综述深入探讨了溶瘤病毒（OV）疗法在老年癌症群体中的应用挑战，系统分析了老年患者特有的免疫脆弱性（如免疫衰老、炎症老化及肿瘤免疫抑制），揭示了OV治疗引发的免疫超载、细胞因子风暴（CRS）及免疫耐受破坏等风险，并提出了基于G8评分的分层管理、剂量优化及免疫重建等精准策略，为改善老年癌症免疫治疗安全性及疗效提供了关键见解。

　　

1 Introduction

随着全球老龄化加速，老年癌症发病率显著上升。65岁以上人群占全球新发癌症病例的64%和癌症相关死亡的71.3%。老年患者存在独特的免疫失衡状态，由肿瘤诱导的免疫抑制、免疫衰老（immunosenescence）和炎症老化（inflammaging）共同驱动，导致对标准疗法耐受性差且PD-1/PD-L1抑制剂疗效受限。溶瘤病毒（oncolytic viruses, OVs）作为一种新兴免疫治疗策略，可选择性感染肿瘤细胞，诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD），并激活cGAS–STING通路。尽管老年食管癌、肺癌或胰腺癌患者的临床数据有限，但在黑色素瘤/肉瘤亚组中已观察到客观缓解率（ORR）达26.4–32.9%、中位缓解持续时间（DOR）为33.7个月的结果，凸显了OVs的抗肿瘤潜力。然而，年龄相关的免疫脆弱性（通过G8评分反映）可能使老年患者易发生免疫超载、细胞因子风暴和耐受性受损，且该群体在OV试验中代表性不足。本文重点探讨衰老的免疫学特征，强调关注不同年龄阶段免疫脆弱性的重要性，并概述针对虚弱老年人群的OV治疗新挑战与未来方向。

1.1 Unique immune frailty in elderly cancer patients

老年癌症患者（≥65岁）的免疫微环境具有独特复杂性，表现为肿瘤诱导的免疫抑制、年龄相关免疫衰老及其协同作用导致的免疫稳态破坏。肿瘤通过分泌TGF-β、IL-10、VEGF等免疫抑制因子，激活CD39/CD73→腺苷和IDO1/IDO2/TDO2→Kyn→AhR等代谢途径，并上调PD-L1、CTLA-4等检查点分子，抑制T细胞功能。同时，肿瘤微环境招募Tregs和MDSCs等抑制性细胞群，而衰老相关分泌表型（SASP）产生的IL-6、IL-8等炎症因子进一步加剧免疫抑制。年龄相关免疫衰老导致胸腺萎缩、初始T细胞减少、TCR多样性下降，T细胞代谢重编程（线粒体功能异常、糖酵解改变）及B细胞功能缺陷。造血干细胞（HSCs）呈现“髓系偏倚”，增加MDSCs生成并抑制T细胞功能。树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞（NK）功能衰退，且“炎症老化”状态（IL-6、TNF-α慢性升高）促进免疫抑制与慢性炎症并存的环境。当肿瘤免疫抑制与免疫衰老共存时，二者通过JAK/STAT3–PD-L1轴激活、SASP增强MDSC/Treg扩张、肿瘤来源细胞外囊泡（tEVs）加速T细胞衰老等机制形成恶性循环。不同虚弱阶段（G8评分）的免疫差异显著：轻度虚弱（G8 15–17）患者免疫反应相对保留， immunotherapy缓解率为25–30%；中度虚弱（G8 11–14）患者TCR多样性减少、炎症负荷升高（IL-6: 5–15 pg/mL），MDSC扩增1.5–2倍，缓解率降至15–25%；重度虚弱（G8 ≤10）患者胸腺萎缩显著、终末分化T细胞积累、IL-6 >15 pg/mL，MDSC扩增>2倍，缓解率低于15%。这些虚弱相关的免疫差异直接影响OV疗法的应答与风险。

1.2 Novel immunological challenges of oncolytic virus therapy in elderly cancer patients

OV疗法在老年患者中引发多重免疫学挑战，包括免疫超载与免疫储备耗竭的恶性循环、细胞因子风暴（CRS）及免疫耐受破坏。OV治疗触发IL-6、I/II型干扰素、TNF等炎症因子急剧升高，上调Pdcd1（PD-1）和Cd274（PD-L1）转录，导致T细胞功能超载与耗竭。联合治疗（如T-VEC+多柔比星）可进一步升高IL-6水平（56→170 pg/mL）。老年患者基线IL-6/TNF-α升高、初始T细胞减少、耗竭标志物（PD-1、TIM-3）表达增加，加剧了OV诱导的淋巴细胞减少和T细胞代谢障碍。反之，免疫耗竭也可引发免疫超载：OV激活抗病毒T细胞反应和干扰素刺激基因（ISGs），通过检查点分子诱导抑制性环境；记忆T细胞偏倚加重功能性T细胞负担，导致扩增后收缩（AICD）和免疫储备加速耗竭。肿瘤裂解碎片引起巨噬细胞胆固醇超载，进一步削弱吞噬能力。

CRS是OV治疗最危及生命的急性毒性之一，表现为IL-6、TNF-α爆发式升高。尽管预防性使用糖皮质激素或局部给药，发热、AST升高、血小板减少等CRS表现仍常见。老年患者固有的“炎症-免疫抑制循环”及免疫抑制代谢物（如乳酸）积累加剧CRS严重性。

OV治疗还破坏免疫耐受：肿瘤细胞裂解释放大量自身抗原，经APCs交叉呈递后引发针对非靶点表位的T/B细胞反应，导致自身免疫。树突状细胞强活化及I型IFN/TLR信号上调降低耐受阈值，促进旁观者激活。病毒组分与自身抗原的分子模拟驱动T细胞交叉反应。表达抗CTLA-4等免疫调节剂的基因工程OVs进一步放大自身免疫病理，引发白癜风、狼疮性血管炎、肺炎、脑炎等免疫相关不良事件（irAEs）。联合免疫检查点抑制剂时，≥3级治疗相关不良事件风险显著增加。

2 Discussion

未来5–10年，针对老年癌症患者免疫脆弱性的干预策略有望取得进展。肿瘤诱导的免疫抑制可通过联合方案缓解，如A2A受体拮抗剂ciforadenant+抗PD-L1、CD73抑制剂+免疫检查点阻断、VEGF-Trap纠正DC分化缺陷等。基于PDE5抑制剂他达拉非降低MDSC/Treg水平的证据，新药开发值得期待。

年龄相关免疫衰老可通过增加免疫细胞数量与质量应对：重组人IL-7扩增初始/中央记忆T细胞；低剂量mTOR抑制剂下调T细胞PD-1表达；二甲双胍多维机制延缓T细胞衰老；可逆性性类固醇消融（SSA）和胸腺再生策略恢复免疫能力。

为打破免疫抑制与耗竭的恶性循环，托珠单抗+糖皮质激素（用于CAR-T或检查点抑制剂CRS）等标准方案将扩展应用；JAK抑制剂（如鲁索利替尼）快速抑制细胞因子风暴，为免疫毒性控制提供新选择。

OV相关三大挑战将得到针对性解决：通过药代动力学指导的“控峰”给药、瘤内注射、低剂量分次方案优化疗效-安全性平衡；增强胆固醇外流（ApoA1/ABCA1通路）改善巨噬细胞吞噬；IL-7扩增T细胞库、多样化TCR repertoire以补充免疫储备。CRS管理采用一线IL-6R阻断剂（托珠单抗）、二线IL-1R阻滞剂（阿那白滞素）或JAK1/2抑制剂（鲁索利替尼）。免疫耐受破坏将依据ICI指南采用结构化irAE管理：一线糖皮质激素，二线器官特异性药物（英夫利昔单抗治疗结肠炎、霉酚酸酯治疗肝炎、IVIG/利妥昔单抗处理皮肤/血液毒性），阿巴西普（CTLA-4-Ig）+鲁索利替尼逆转ICI心肌炎。给药途径优化（瘤内/区域给药）减少系统暴露。

然而，老年患者独特免疫状态仍被忽视：因合并症、生物标志物不理想及体能状态差，仅占早期临床试验的17.7%；OV治疗中占irAEs的34.4%，即使局部治疗（如T-VEC）亦可能引发播散性HSV感染或脑炎。老年评估（GA）可降低严重毒性且改善结局，但临床未充分利用，导致免疫风险评估不足，不良事件、住院、治疗中止率升高。

临床建议建立基于虚弱程度的三级剂量策略：轻度虚弱标准剂量，中度虚弱减量25–50%，重度虚弱谨慎评估风险收益；实施CRS早期预警系统（监测IL-6、体温、血小板计数），G8评分≤14者加强监测；将GA标准化作为≥65岁患者OV治疗前提。临床研究应确保老年患者占比≥30%，开展至少三项剂量优化试验，建立专库（≥200例老年病例）以量化风险并支持精准医疗。