综述：神经-免疫-肿瘤轴在胶质瘤中的作用机制、模型与转化机遇的综述

本综述深入探讨了神经免疫肿瘤学这一新兴交叉领域，系统阐述了神经元活动通过突触信号（如AMPAR）、神经递质（如谷氨酸、GABA）及神经营养因子（如BDNF、NLGN3）调控胶质瘤免疫微环境（TME）的机制，揭示了神经-免疫-肿瘤轴在促进免疫抑制和免疫逃逸中的核心作用，并展望了靶向AMPAR联合免疫检查点抑制剂（ICI）及神经调控技术（rTMS/DBS）等转化治疗策略的潜力。

　　

1 引言

神经免疫肿瘤学作为新兴交叉学科，聚焦神经系统、免疫系统与肿瘤细胞在肿瘤微环境（TME）中的复杂互作。研究表明，神经元不仅传递信息，更主动调控肿瘤发生、进展与免疫逃逸。在胶质瘤中，神经元通过电化学突触或旁分泌神经调节因子（如NLGN3、BDNF、谷氨酸、去甲肾上腺素）直接与肿瘤细胞通信，重塑细胞代谢、致癌信号与免疫表型。神经元活动还可促进免疫检查点上调和免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）招募，营造免疫抑制性TME。胶质瘤作为典型模型，可与神经元形成真实突触连接，依赖AMPAR信号网络驱动增殖。同时，神经元衍生信号调控免疫细胞行为，主导“热”或“冷”肿瘤状态转变，为联合神经调控与免疫干预提供理论基础。

2 神经元活动与胶质瘤进展

高级别胶质瘤进展与神经元活动密切关联。临床发现，神经元放电率高的脑区常对应更具侵袭性的肿瘤表型与更短生存期。胶质瘤细胞倾向迁移至神经元富集区并与之形成类突触结构，通过谷氨酸介导的神经传递激活钙通透性AMPAR（CP-AMPAR），诱发持续去极化与下游致癌信号，增强增殖与侵袭。神经递质（如谷氨酸、去甲肾上腺素）在突触微环境中累积，进一步升高神经元兴奋性，并通过相应受体刺激胶质瘤细胞，加剧代谢重编程与恶性进展。有趣的是，胶质瘤细胞可获得类神经元电生理特性，整合入神经回路，甚至产生自主节律活动，放大侵袭性与治疗抵抗。胶质瘤诱导的神经元回路重塑可反向增强神经元超兴奋性，形成肿瘤生长与神经元活动间的正向反馈循环。这些发现揭示了神经元-胶质瘤互作的双向性与动态性，为靶向病理性的神经元-肿瘤串扰提供新策略。

3 TME的神经调节机制

3.1 神经递质对免疫细胞的影响

神经递质除介导神经通信外，还是免疫应答的关键调节者，通过受体依赖信号调控T细胞、巨噬细胞与树突状细胞的分化、活化与功能。GABA可通过GABA_A与GABA_B受体抑制T细胞增殖与细胞因子产生，促进Treg分化并削弱细胞毒性功能，助益肿瘤免疫逃逸。胆碱能信号通过乙酰胆碱（ACh）与α7 nAChR调节巨噬细胞活化状态，促进抗炎反应。去甲肾上腺素作为交感神经关键递质，呈现情境依赖效应：慢性肾上腺能信号可抑制CD8⁺ T细胞活性并增强免疫抑制细胞招募，而急性刺激或助力树突状细胞动员与抗原呈递。

3.2 神经元对免疫抑制微环境的调控

肿瘤免疫微环境（TIME）在塑造抗肿瘤免疫、影响治疗应答与临床结局中起核心作用。神经元通过电化学突触直接与肿瘤细胞通信，并通过旁分泌神经元衍生免疫调节分子（如NLGN3、BDNF）主动贡献于TME重塑。在胶质母细胞瘤（GBM）等高级别胶质瘤中，神经元活动通过分泌可溶性NLGN3激活PI3K–mTOR信号级联，驱动肿瘤增殖，同时 reprogram免疫微环境，促进Treg与MDSC等免疫抑制群体招募与活化。神经元活动还 pivotal 于建立“免疫冷”表型，其特征为免疫浸润减少、抗原呈递受损与T细胞耗竭。神经元活动上调CCL2、IL-1β、PGE2等免疫调节因子，促进MDSC、Treg与M2型巨噬细胞在TME中累积，不仅加剧免疫抑制，更削弱T细胞活化。单细胞转录组分析进一步揭示神经源性信号通路与免疫冷肿瘤中免疫排斥特征的强关联。

3.3 神经影响后胶质瘤细胞的免疫逃逸机制

在高级别胶质瘤中，过度活跃神经元与肿瘤细胞建立功能突触连接，通过CP-AMPAR传递兴奋性突触后电流（EPSC），诱导持续膜去极化，促进肿瘤细胞增殖与侵袭。同时，神经元分泌BDNF激活TrkB与CaMKII信号，促进AMPAR向胶质瘤细胞膜运输，增强谷氨酸诱发电流幅度，导致突触强化，模拟健康大脑中的生理突触可塑性，助推恶性进展。此神经元驱动的“电代谢轴”不仅 fueling 胶质瘤进展，更通过AMPAR介导信号下调TAP1与TAP2等抗原处理组件表达，并通过mTOR依赖通路上调PD-L1表达，削弱抗原呈递与增强PD-1结合亲和力，促成免疫逃避表型。胶质瘤还劫持其他信号轴巩固免疫逃逸，如由CD39/CD73 ectoenzymes驱动并通过腺苷A2AR信号传导的腺苷通路，诱导T细胞耗竭与调节细胞招募。犬尿氨酸–AHR信号在肿瘤相关巨噬细胞中上调CD39，强化腺苷生产与免疫抑制。这些互联通路汇聚成多层屏障对抗有效抗肿瘤免疫。此类电驱动胶质瘤不仅高度增殖，更呈现显著免疫排斥微环境，神经元活动通过促进免疫抑制细胞群体（Treg、MDSC）招募与上调免疫调节分子（如CD73、PD-L1）重塑TME，抑制效应T细胞浸润与功能。与外周肿瘤不同，胶质瘤独特地将神经元超兴奋性转化为致癌与免疫抑制信号，此神经元驱动的免疫重塑助益排斥性免疫生态位建立，促进免疫逃逸并可能削弱免疫检查点封锁疗法疗效。

4 神经-免疫-肿瘤相互作用的系统模型

近年证据表明，神经系统不仅调节肿瘤细胞行为，更深刻影响免疫系统组成与功能， leading 至神经元–免疫–肿瘤轴的多维调控框架概念化。神经元通过突触活动、神经营养因子（如BDNF、NLGN3）与神经递质（如去甲肾上腺素、谷氨酸）直接增强肿瘤细胞增殖与侵袭，并间接通过招募免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）或耗竭效应T细胞促进免疫逃避。研究显示BDNF与去甲肾上腺素等神经元信号可调节小胶质细胞或树突状细胞表型与功能，例如BDNF通过TrkB受体影响免疫相关基因表达，交感神经元衍生去甲肾上腺素上调TME中CCL2等趋化因子分泌，促进Treg与MDSC等免疫抑制群体招募。受神经输入调制的免疫细胞又可通过多种机制促进肿瘤进展，形成神经元、免疫细胞与肿瘤细胞间的功能耦合环。例如Treg与MDSC分泌IL-10与TGF-β等免疫抑制细胞因子抑制效应T细胞功能，而活化小胶质细胞释放EGF与MMPs等促瘤因子增强胶质瘤细胞增殖与侵袭。此外，神经影响下肿瘤细胞常上调PD-L1与CD73等免疫检查点分子，进一步削弱T细胞介导免疫清除与强化免疫逃逸。

免疫细胞也可反向影响神经活动，形成双向信号环。例如小胶质细胞与外周免疫细胞释放IL-1β、TNF-α与IFN-γ等细胞因子调节突触可塑性、神经元兴奋性与神经递质释放。慢性神经炎症可能导致神经回路适应不良重塑， implications 于肿瘤相关癫痫与认知功能障碍。Treg与MDSC可通过IL-10与TGF-β等免疫抑制介质影响神经元与胶质信号。活化小胶质细胞与巨噬细胞可能通过释放BDNF、ROS或补体蛋白增强神经元兴奋性或改变突触修剪，进一步强化免疫抑制微环境并驱动肿瘤生态位内神经塑性适应。

日益清晰的“神经元→免疫细胞→肿瘤细胞”信号级联形成胶质瘤中神经源性免疫抑制表型的核心机制。在此多细胞信号电路中，神经元首先通过突触活动与可溶性因子激活免疫细胞， leading 至免疫检查点表达或免疫抑制分子分泌，进而 facilitate 肿瘤进展与免疫逃避。同时，肿瘤相关免疫细胞可反馈调节神经活动或维持炎症信号，形成放大免疫抑制环境的正向反馈环。此轴不仅增强对中枢神经系统肿瘤（如高级别胶质瘤）免疫逃逸机制的理解，更为开发联合神经调节与免疫治疗方法提供理论基础与策略方向。

为更好研究神经元–免疫–肿瘤三联体内动态互作，类器官与脑类器官模型正成为理想实验平台。相较于传统2D培养或动物模型，3D类器官系统更好保留原发肿瘤结构架构、基因表达谱与免疫微环境异质性，允许更精确模拟肿瘤细胞、基质细胞与免疫组分间复杂互作。脑类器官进一步提供神经元发育、突触连接性与神经递质释放的可视化与功能评估，支持研究神经元如何在空间与电生理背景下调节免疫细胞行为。这些模型高度兼容CRISPR基因编辑、高通量药物筛选与单细胞组学， enable 机制研究与治疗靶点验证整合，有望推动个体化组合干预开发。近期技术进展进一步增强类器官系统生理相关性。例如3D生物打印允许使用负载功能感觉神经元群体的生物墨水空间控制沉积iPSC衍生神经元与免疫细胞， enable 局部重建电生理活性神经回路与长程轴突引导。微流体平台整合允许动态灌流与可溶性因子局部递送，支持在明确化学与流动条件下实时追踪神经–免疫–肿瘤互作。这些方法 facilitate 突触驱动免疫调节的模块化与个性化建模，并提供可扩展平台评估神经免疫靶向治疗策略。然当前类器官与脑类器官平台仍面临局限。某些免疫细胞亚群可能在长期培养中丢失，且血管网络、神经支配与机械应力缺失限制对神经元–免疫–肿瘤轴内动态反馈过程的忠实重现。未来努力整合微流体芯片、空间转录组学与多模态成像或增强这些模型生理相关性与实时监测能力，从而提供更精确体外平台解码神经免疫调节与优化治疗策略。

5 神经免疫治疗学的临床转化

5.1 干预性神经调节以增强免疫治疗

免疫检查点抑制剂（ICI）在多种实体瘤治疗中取得显著突破，但其在神经源性“冷肿瘤”（如胶质瘤与小细胞肺癌）中疗效仍有限，主因神经元调节的免疫抑制性TME存在。证据表明神经元释放谷氨酸与去甲肾上腺素等神经递质，激活肿瘤与胶质细胞上AMPAR（尤其是CP-AMPAR），此过程促进免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）招募，诱导T细胞耗竭，并塑造深度免疫排斥TME。此神经–肿瘤–免疫轴不仅破坏T细胞介导免疫，更促进免疫逃避，从而限制ICI治疗潜力。靶向此轴以重编程免疫景观已成为增强ICI疗效的有望策略。CP-AMPAR拮抗剂（如NASPM）选择性抑制谷氨酸诱导钙内流与神经元兴奋信号，有效破坏肿瘤–神经元突触耦合并 alleviating 免疫抑制于源头。通过减轻T细胞耗竭与恢复抗原呈递能力，此“去兴奋”策略为ICI发挥作用建立更有利免疫 contexture， enable 从神经去抑制到免疫再激活的协同转变。此外，AMPAR封锁可能调节小胶质细胞与星形胶质细胞介导的突触重塑与免疫调节，潜在改善TME免疫 tone 与增强对免疫检查点抑制剂应答。

此组合策略具显著临床潜力，尤其在以神经活动升高与免疫逃避为特征的肿瘤中。抑制CP-AMPAR或可作为 preconditioning 方法破坏神经–肿瘤串扰， alleviating 免疫抑制与增强肿瘤免疫原性——从而 sensitizing 肿瘤对ICI。在此重编程免疫景观中，ICI或可随后通过促进效应T细胞扩增、 foster 记忆形成与支持持久免疫放大抗肿瘤应答。此协同或在PD-L1高表达却ICI应答不佳的恶性肿瘤中尤 beneficial，或于并发神经炎症合并症者中。

与药理封锁并行，非侵入性神经调节技术作为补充策略调节免疫微环境正 gaining traction。重复经颅磁刺激（rTMS）广泛用于神经精神疾病，已显示——尤其低频（<1 Hz）形式——抑制致癌信号级联（如PI3K/AKT与ERK/JNK）并诱导肿瘤细胞凋亡；其潜在免疫调节效应（包括对局部T细胞浸润）待进一步阐明。此外，rTMS可能影响交感神经系统活动，潜在影响去甲肾上腺素介导的TME调制，从而 impact ICI疗效。深部脑刺激（DBS）作为精确可调神经刺激技术，也展示免疫调节潜力通过改变中枢兴奋性与炎症反馈。在临床前癫痫模型中，靶向前核（AN）的DBS显著降低海马IL-6水平与caspase-3活性，表明其对脑免疫环境的抗炎与抗凋亡效应。帕金森病临床研究提示靶向底丘脑核（STN）的DBS可降低多巴胺能药物负担、稳定边缘系统动力学与 alleviating 冲动相关行为 disturbances。这些效应或也有助于减轻神经炎症与心理压力，两者在伴中枢神经系统受累的癌症患者中常见。 collectively，药理AMPAR封锁与神经调节干预（如rTMS与DBS）提供与ICI协同潜力通过重新配置神经–免疫轴、逆转免疫抑制与增强抗肿瘤免疫。CP-AMPAR抑制作为“去兴奋”策略抑制谷氨酸能免疫抑制，而电神经调节 enable 免疫阈值与炎症状态的结构重编程。向前看，这些方法汇聚 underscore 需要开发整合神经靶向剂、神经调节与免疫检查点封锁的多模式治疗模型——以生物标志物驱动分层、最佳治疗时机与 precision oncology 框架内转化验证为指导。

超越小分子与电刺激，生物工程载体正成为神经免疫调节的第三支柱。代表范例为表达非分泌性 interleukin-12（Ad-TD-nsIL12）的三重删除溶瘤腺病毒，目前正于两项单中心I期临床试验（NCT05717712用于新诊断与NCT05717699用于进展性IDH-野生型胶质瘤）在儿科患者中 investigation。此剂不仅促进直接肿瘤细胞裂解，更通过非分泌性IL-12的持续表达增强局部免疫激活。它展示重编程免疫微环境潜力通过增加细胞毒性T淋巴细胞浸润与减少免疫抑制细胞群体——此效应在以神经调节与免疫排斥为特征的儿科胶质瘤中尤 valuable。类似地，衍生自天然化合物米切尔酚的新剂DMAMCL在临床前模型中显示强效抗肿瘤活性通过诱导凋亡与削弱肿瘤细胞线粒体功能，同时调节NF-κB介导的炎症信号。这些新兴技术提供可扩展、生物集成平台模拟并干预神经免疫动力学，并或可作为ICI辅助通过将冷肿瘤微环境转化为免疫应答状态。

5.2 癫痫控制与免疫应答关联的观察

癫痫发作常伴随显著神经炎症应答，特征为小胶质细胞活化、外周T细胞浸润与促炎细胞因子水平升高。证据显示癫痫患者脑实质与脑脊液中IL-1β、TNF-α与IL-6持续增加， implicating 这些介质不仅于 seizure 启动与传播，更于通过增强神经元兴奋性建立自我强化“癫痫–免疫”反馈环。此双向互作提示癫痫不应仅视为异常神经元放电的 disorder，而是与免疫失调复杂关联的 condition。如此，靶向炎症与免疫通路治疗策略——尤其那些能调制神经元与免疫细胞功能者——正 gaining increasing attention。丙戊酸（VPA）作为广泛使用广谱抗癫痫药，因其超越癫痫控制的免疫调节特性 attracted interest。作为经典组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，VPA施加多面影响于免疫信号。它抑制HDAC3活性，从而增强转录因子STAT1与NF-κB乙酰化，促进小胶质细胞从促炎M1向抗炎M2状态表型转变。并行地，VPA降低TNF-α、IL-1β与IL-6等关键促炎介质表达， alleviating 神经炎症。此外，VPA上调包括免疫应答基因1（IRG1）在内的免疫代谢基因，增加其下游代谢物衣康酸生产并激活Nrf2抗氧化通路——此效应有助于维持中枢与系统水平氧化还原与免疫稳态。

VPA此双重功能——既抗癫痫又免疫调节剂——已在多种疾病模型中得到验证。在高血压大鼠中，长期VPA给药减轻心脏氧化应激与炎症，独立于其血压效应。在CREM转基因小鼠中，VPA延迟心房颤动发作、减少心房重塑与逆转RhoA与线粒体氧化磷酸化通路失调。在实验性癫痫中，VPA已显示调节CD4⁺/CD8⁺ T细胞比率、增强Treg群体与减轻免疫介导神经炎症损伤。这些发现 collectively 支持VPA治疗潜力不仅稳定神经元兴奋性与抑制癫痫发作，更重编程免疫微环境。此双作用谱定位VPA为治疗炎症驱动癫痫与神经免疫合并症的有望候选。

然VPA例示系统可用双作用剂，其他方法如CP-AMPAR抑制提供局部神经调节-免疫益处。然CP-AMPAR拮抗剂临床应用须谨慎 approach 因其参与正常突触传递与认知过程。CP-AMPAR富集于海马与皮质回路，贡献于兴奋性突触可塑性与记忆形成。系统封锁因此风险认知或行为副作用。为减轻此，新兴策略 aim 通过纳米颗粒递送系统实现肿瘤选择性抑制，或通过局部给药如对流增强递送（CED）最小化脱靶暴露。此外，低剂量或瞬态抑制CP-AMPAR在胶质瘤模型中展示有限神经损伤下的免疫调节益处，支持有利治疗窗。

6 挑战与展望

尽管本综述强调神经元活动在胶质瘤中主要免疫抑制影响，值得注意神经元信号或施加双向免疫效应依赖情境。例如某些研究显示交感神经活动在特定条件下可增强抗原呈递与树突状细胞 priming，潜在促进抗肿瘤应答。类似地，BDNF已关联小胶质细胞调制并或在非恶性背景下支持免疫监视。这些发现 underscore 神经对免疫系统影响的情境与组织特异性，并 highlight 精确空间与时间建模在未来研究中的重要性。于此方面，动物模型——尤其鼠类系统——在阐明神经–免疫互作机制中 played 不可或缺角色。其明确遗传背景与实验可及性使其成为理想平台探索神经信号如何调制免疫细胞分化、迁移与功能编程。可重复见解已 emerge 自模拟交感激活、Notch介导接触信号与神经元–免疫共培养系统模型。然转化这些发现至人类应用仍为主要挑战。种间差异在神经架构、免疫细胞个体发育与微生物群暴露常限制鼠类数据预测价值。复合此问题，大多神经调节策略依赖系统抑制——如全脑电刺激或广泛受体封锁——风险脱靶效应包括认知损伤与代谢紊乱。这些局限 underscore 需要精确、情境特异性神经调节。有望方向包括肿瘤选择性神经元靶向、可编程刺激平台与神经元特异性递送载体（如配体–受体工程或局部生物材料系统）。

未来策略还应整合电生理与免疫谱分析。结合神经生理模态——如多通道皮质记录或钙成像——与单细胞免疫组学（包括TCR/BCR repertoire测序与空间蛋白质组学）或有助于解码特定神经信号如何塑造TME内免疫细胞状态。反之，理解免疫扰动如何调制神经元兴奋性可 uncover reciprocal 控制轴。最后，回路水平剖析仍有限。尽管证据表明神经元衍生线索如NLGN3或BDNF调节免疫景观，肿瘤浸润神经回路解剖布线仍 elusive。技术如病毒追踪、连接组学与体内光遗传学或有助于重建此架构。

altogether，克服这些挑战将需要人类相关模型、多模式分析框架与跨学科创新。

7 结论

神经元–免疫–肿瘤轴日益 recognized 为胶质瘤进展与免疫逃避中的关键调控通路。神经元信号（包括神经递质与神经营养因子如NLGN3、BDNF、谷氨酸与去甲肾上腺素）可改变免疫细胞表型并贡献于免疫抑制性肿瘤微环境形成。本综述 highlight 神经活动在塑造抗肿瘤免疫中的新兴角色，并总结当前靶向神经元介导通路的策略，包括AMPA受体抑制、神经调节、生物工程免疫治疗与抗癫痫药物 repurposing。然时空神经–免疫互作诸多方面仍 poorly understood。未来研究整合电生理监测、类器官建模与免疫谱分析或有助于阐明情境依赖调控机制并指导开发精确、机制基于多模式疗法以增强胶质瘤中免疫治疗疗效。