综述：TLR7介导的干扰素信号激活在COVID-19中的作用被揭示

本综述系统阐述了Toll样受体7（TLR7）介导的干扰素（IFN）信号通路在SARS-CoV-2感染中的核心作用，涵盖其通过IRF-IFN途径调控先天与适应性免疫、影响病毒清除与自身抗体产生的机制，并探讨了其在重症COVID-19及感染后遗症（PASC）中的治疗潜力与靶向策略。

　　

1 引言

冠状病毒病2019（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起，已成为全球健康挑战。研究表明，Toll样受体（TLRs）和干扰素（IFNs）在病毒-宿主相互作用中发挥关键作用，其中TLR7作为识别病毒单链RNA（ssRNA）的内体受体，通过激活I型IFN信号调控早期病毒复制和免疫应答。TLR7基因位于X染色体，其功能变异与COVID-19的性别差异和重症风险密切相关。此外，长新冠（PASC）涉及持续炎症和免疫失调，但其机制尚不明确。

2 TLR7在COVID-19中的临床证据与突变影响

TLR7功能缺失变异导致外周血I型IFN反应受损，表现为IRF7、IFNβ1、IFNγ和ISG15下调。男性重症患者中常见TLR7罕见变异（如Arg920Lys和Asp41Glu），增加致命性肺炎风险。X染色体失活（XCI）逃逸导致TLR7双等位基因表达，放大IFN-I反应，可能与自身免疫病理相关。TLR7与TLR8、CXCR3等基因协同逃逸，形成免疫调控网络，影响COVID-19的免疫病理。

3 TLR7通过调控炎症与自身免疫在COVID-19中的作用

3.1 TLR7在抗病毒先天免疫中的作用及与其他内体TLRs的互动

TLR7主要在单核细胞、巨噬细胞和浆细胞样树突状细胞（pDCs）中表达，识别SARS-CoV-2 ssRNA后通过MyD88依赖途径激活IRF5和NF-κB，诱导I型IFN和促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）产生。TLR7与TLR3、TLR8协同调控Th1极化反应，但过度激活导致巨噬细胞促炎表型和efferocytosis破坏，加剧组织损伤。

3.2 SARS-CoV-2感染中TLR7介导的适应性免疫失调

TLR7通过调节B细胞和T细胞反应影响适应性免疫。B细胞内在TLR7促进自身抗体产生和生发中心形成，而功能缺失变异导致重症COVID-19。TLR7/8激动剂（如Resiquimod R848）可增强疫苗效价，诱导中和抗体和Th1偏向的CD4⁺ T细胞反应。T细胞耗竭、Th17/Treg失衡和CD8⁺ T细胞功能受损共同导致COVID-19和长新冠的免疫失调。

4 TLR7及其下游IRF/IFN信号通路调控SARS-CoV-2感染的机制

4.1 TLR介导的IFN信号在自身免疫与抗病毒免疫中的作用

TLR7通过MyD88-IRAK4-TRAF6激活NF-κB和IRF5/7，诱导IFN-I和ISG（如ISG15、MX1）表达。病毒通过抑制JAK-STAT1、破坏RIG-I-MAVS复合物等机制逃逸免疫。TLR7与TLR9在B细胞中功能拮抗：TLR7促进自身免疫，TLR9抑制炎症。TLR7激活CD8⁺ T细胞中的NF-κB和pERK，驱动自身免疫。

4.2 SARS-CoV-2感染中TLR7介导的IFN信号激活

TLR7-MyD88信号对IFN应答至关重要。患者中IRF7、IFN-I基因变异或抗IFN-α自身抗体导致重症COVID-19。TLR7缺陷削弱病毒感知，而过度激活引发细胞因子风暴。TLR7与IRF/IFN信号串扰调控炎症和抗病毒平衡，但其细胞特异性机制仍需探索。

5 TLR7在长新冠中的潜在作用与SARS-CoV-2特异性适应性免疫失调

长新冠表现为持续炎症、T细胞耗竭和B细胞活化。TLR7功能缺失变异与长期神经并发症相关。TLR7通过IFN信号调节适应性免疫，但其在长新冠中的机制尚不明确。

6 靶向TLR7和IRFs/IFNs信号的疫苗与治疗策略益处

TLR7激动剂（如Vesatolimod）增强IFN-α/β产生和ISG表达，但可能加剧炎症。TLR9激动剂间接调节免疫，但有自身免疫风险。IRF靶向药物（如Iberdomide）可抑制IFN签名，缓解高炎症。IFN疗法增强抗病毒状态，但需优化疗效与安全性。

7 结论与未来方向

TLR7介导的IFN信号是SARS-CoV-2免疫的核心，但其双重角色（保护性与病理性）取决于激活时空背景。未来需利用灵长类模型、单细胞技术阐明细胞特异性机制，并通过临床试验评估TLR7-IRF-IFN靶向策略在COVID-19和长新冠中的治疗潜力。