综述：抗体药物偶联物在癌症治疗中的进展：当前突破与未来展望

本综述系统梳理了抗体药物偶联物（ADC）在肿瘤治疗领域的最新进展，重点介绍了其结构设计（包括抗体、连接子、有效载荷和DAR）、作用机制（如旁观者效应和免疫激活），以及19种已获批ADC在血液肿瘤和实体瘤（如HER2、TROP-2、CD22等靶点）中的临床应用。文章还深入探讨了ADC面临的挑战（如耐药性、不良反应）和下一代发展方向（如双特异性ADC、条件激活型ADC和人工智能辅助设计），为肿瘤靶向治疗提供了重要参考。

　　

1 引言

癌症仍是威胁人类健康的主要疾病。传统治疗方法包括手术、化疗和放疗虽能部分抑制肿瘤生长，但各有局限性。抗体药物偶联物（ADC）作为“智能生物导弹”，通过将单克隆抗体（mAb）的靶向性与细胞毒性载荷的杀伤力相结合，实现精准递送，减少对健康组织的损伤。自2000年首个ADC吉妥珠单抗奥佐米星（Gemtuzumab ozogamicin）获批用于CD33阳性急性髓系白血病（AML）以来，ADC领域历经三代发展，截至2025年6月全球已有19款ADC获批。

2 ADC的核心组件

ADC由三个关键部分组成：抗体、细胞毒性载荷和连接子。

2.1 靶向模块——单克隆抗体

单克隆抗体作为靶向组件，需具备低免疫原性、高特异性和亲和力、长半衰期和稳定性。人源化或全人源抗体因特异性强、半衰期长和免疫原性低而被优选。IgG因其持久效力、可工程化和成熟偶联方法成为ADC首选，其Fc段还可介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。此外，单链抗体（scFvs）和纳米抗体等新型格式也受到关注。

2.2 治疗载荷——细胞毒素

载荷是ADC细胞毒性的关键介质。第一代ADC使用传统化疗药物（如甲氨蝶呤、长春花碱），但疗效不佳。第二代ADC转而采用天然来源的高效化合物（效力比传统药物高100–1000倍），如微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。

2.2.1 微管蛋白抑制剂

多数第二代ADC采用微管蛋白抑制剂作为载荷。微管是细胞骨架关键组成部分，参与细胞分裂、细胞内运输和形态维持。微管蛋白抑制剂通过破坏微管动态平衡，使细胞停滞于G2/M期，最终诱发凋亡。常用载荷包括奥瑞他汀（auristatin）和美登素（maytansine）衍生物。单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和单甲基奥瑞他汀F（MMAF）是最常用的奥瑞他汀衍生物，其中MMAF亲水性更强、不易聚集且系统毒性更低。目前7款获批ADC使用MMAE或MMAF，占在研ADC的50%以上。DM1和DM4是常用的美登素衍生物，约20%在研ADC采用此类载荷。

2.2.2 DNA损伤剂

第三代ADC主要采用DNA损伤剂作为载荷，可靶向细胞周期所有阶段。这些药物通过引起DNA双链断裂、烷基化、嵌入和交联等机制破坏DNA结构。主要包括拓扑异构酶I（Top1）抑制剂、卡奇霉素和吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体。近年来，8款基于DNA损伤剂的ADC获批用于临床。

2.2.2.1 Top1抑制剂

拓扑异构酶是解决DNA超螺旋的关键核酶。Top1抑制剂通过形成DNA-拓扑异构酶复合物，抑制酶活性并诱导DNA双链断裂，从而破坏肿瘤细胞的DNA复制和转录。SN-38是伊立替康的主要活性代谢物，抗肿瘤活性比伊立替康高100-1000倍。德卢替康（Dxd）是新型Top1抑制剂依沙替康的衍生物，效力比SN-38高约10倍，且骨髓毒性更低。

2.2.2.2 卡奇霉素

卡奇霉素是一类源自链霉菌发酵产物的DNA靶向抗肿瘤抗生素，能与DNA小沟中的TCCT-AGGA序列选择性结合，导致DNA链断裂并诱导肿瘤细胞凋亡。吉妥珠单抗奥佐米星和奥英妥珠单抗（Besponsa）均采用卡奇霉素作为细胞毒性剂。

2.2.2.3 PBDs

PBD是一类具有抗菌和抗肿瘤活性的化合物，最初以单体形式发现，能特异性结合DNA小沟序列，稳定DNA螺旋结构，抑制细胞分裂并诱导G2/M期停滞和凋亡。PBD二聚体因能产生链间交联且对DNA结构改变最小，可有效规避DNA修复通路，成为有前景的载荷。最新获批的隆卡妥木单抗替西雷司（loncastuximab tesirine）即采用PBD二聚体作为细胞毒性载荷。

2.3 连接桥——连接子

连接子作为ADC的关键组件，是连接抗体和细胞毒素的“桥梁”。其基本要求是在血液中保持化学稳定性，同时在靶点内化后能快速高效释放载荷。连接子可分为可切割和不可切割两类。

2.3.1 可切割连接子

可切割连接子是ADC开发的主要类别，能在特定细胞内条件（如酸性环境、还原条件、特定酶或外部刺激）下促进药物释放。尽管可切割连接子系统稳定性较低且脱靶毒性风险较高，但其适用性更广，可匹配更多类型的载荷。

2.3.2 不可切割连接子

不可切割连接子由高度稳定的化学键组成，能抵抗蛋白水解降解，因此比可切割连接子更稳定。使用不可切割连接子的ADC依赖抗体的完全溶酶体降解来释放载荷，同时导致连接子分解。由于带电残留部分缺乏膜渗透性，不可切割连接子通常无法诱导旁观者效应，极大限制了其应用潜力。目前仅有两款采用不可切割连接子的ADC获监管批准。

2.4 药物抗体比率（DAR）

DAR是量化每个抗体分子上偶联细胞毒性载荷平均数量的关键参数，影响治疗效果和安全性。DAR值过低会削弱抗肿瘤效果，过高则会损害抗体结构和稳定性，可能导致药理活性降低。

3 ADC的作用机制

ADC是大分子药物，通过膜封装内化进入细胞，形成囊状结构进入细胞质——这一过程称为内吞。具体而言，ADC选择性结合肿瘤抗原形成ADC-抗原复合物，随后通过网格蛋白或小窝蛋白介导的内吞作用内化到细胞中，并被包裹在早期内体中，逐渐成熟为晚期内体后与溶酶体融合。在溶酶体腔内，ADC通过一系列复杂的蛋白水解过程被组织蛋白酶完全降解。释放的细胞毒性载荷从溶酶体转运到细胞质中，发挥治疗作用诱导细胞凋亡。

除直接细胞毒作用外，某些ADC能够跨细胞膜影响邻近细胞，这种现象称为旁观者效应，显著增强ADC的治疗潜力，通常需要可切割连接子来实现有效载荷释放。此外，ADC还能通过多种机制调动免疫系统，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。各种化疗药物还可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），其特征是释放危险相关分子模式（DAMPs）并重新激活通常被肿瘤微环境（TME）抑制的抗肿瘤免疫反应，这为研究ADC与免疫刺激策略联合疗法提供了理论基础。

4 已获批ADC药物在血液肿瘤中的应用

最初上市的ADC主要用于血液肿瘤。目前共有7款ADC获批用于血液肿瘤，为后线治疗提供了新选择。

4.1 吉妥珠单抗奥佐米星（Mylotarg^?，辉瑞）

化疗和造血干细胞移植（HSCT）是AML患者的主要治疗选择。超过90%的AML患者白血病细胞高表达CD33，使CD33成为ADC药物的有吸引力靶点。

吉妥珠单抗奥佐米星作为全球首个获批的ADC，由靶向CD33的人源化IgG4 mAb通过可切割连接子AcBut与奥佐米星连接。细胞毒性剂奥佐米星是卡奇霉素的半合成衍生物。2000年，FDA批准其用于治疗CD33阳性R/R AML。但由于连接子不稳定，奥佐米星在到达靶细胞前过早释放，导致严重毒性，于2010年撤市。

随着后续临床试验提供更多支持数据，2017年FDA重新批准吉妥珠单抗奥佐米星联合化疗用于新诊断AML患者。目前仍是唯一获批用于AML治疗的ADC。

4.2 维布妥昔单抗（Adcetris^?，西雅图遗传）

霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）是侵袭性淋巴瘤，一线多药化疗方案可能治愈。但初始治疗后难治或复发（R/R）患者预后较差。CD30在HL和sALCL细胞上高表达而在正常细胞上低表达，是理想的抗肿瘤治疗靶点。

维布妥昔单抗由靶向CD30的嵌合IgG1 mAb通过蛋白酶可切割连接子（Mc-Val-Cit-PABC）与MMAE偶联，DAR为4。其在血液中稳定，被CD30阳性肿瘤细胞内化后释放MMAE破坏微管蛋白聚合，抑制细胞分裂并诱导凋亡。由于MMAE固有的膜渗透性，还能在细胞外空间积累并对邻近CD30阴性旁观者细胞产生细胞毒效应。此外，维布妥昔单抗还可能激活抗肿瘤免疫反应。

2011年FDA首次批准其用于治疗R/R CD30阳性HL和sALCL。2015年III期AETHERA试验确立其作为自体HSCT后高复发风险经典HL成年患者的巩固治疗选择。2017年ALCANZA试验证明其在皮肤T细胞淋巴瘤中的疗效。ECHELON-3研究显示其联合来那度胺和利妥昔单抗在R/R大B细胞淋巴瘤（LBCL）中显著延长中位总生存期（OS）。随着适应症扩大，维布妥昔单抗在肿瘤学中发挥关键作用。

4.3 隆卡妥木单抗替西雷司（Zynlonta^?，ADC Therapeutics）

CD19在所有B细胞发育和分化阶段广泛表达，在恶性B细胞中表达尤其高，是B细胞恶性肿瘤的理想治疗靶点。

隆卡妥木单抗替西雷司由靶向CD19的人源化IgG1κ mAb通过可切割连接子（Mal-PEG8-Val-Ala-PABC）与SG3199连接，平均DAR为2.3。SG3199是一种细胞毒性PBD二聚体烷化剂。2021年4月，FDA基于LOTIS-2研究批准其用于治疗成人R/R LBL，客观缓解率（ORR）达48.3%，完全缓解（CR）率24.1%。目前正在开展联合利妥昔单抗 versus 吉西他滨和奥沙利铂治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的III期试验。

4.4 泊洛妥珠单抗（Polivy^?，罗氏）

全球每年约15万例新发DLBCL，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%。虽然初始标准治疗（R-CHOP）在许多患者中效果良好，但约40%患者出现复发或耐药。CD79b是B细胞受体表达和运输的关键调节因子，几乎在所有B细胞表面持续表达，且在90%以上NHL恶性肿瘤中可检测到，是B细胞恶性肿瘤的关键靶点。

泊洛妥珠单抗由靶向CD79b的mAb通过可切割连接子（Mc-Val-Cit-PABC）与MMAE偶联，平均DAR为3.5。2019年6月FDA批准其联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）用于至少接受过二线治疗的R/R DLBCL成人患者。基于GO29365试验，Pola-BR组ORR达45.0%，中位无进展生存期（PFS）9.5个月，中位OS12.4个月。2023年，泊洛妥珠单抗在美国和中国获批用于DLBCL一线治疗，标志着20年来首次重大进展。III期POLARIX研究显示，Pola-R-CHP组2年PFS率76.7%，疾病进展、复发或死亡相对风险降低27%。

然而，约20%–40%LBCL患者仍经历R/R疾病。最近一项Ib/II期试验评估了莫舒努单抗（CD3xCD20双特异性抗体）联合泊洛妥珠单抗（mosun-pola）治疗R/R LBCL的疗效和安全性，显示ORR59.2%，CR45.9%，中位PFS11.4个月，中位OS23.3个月，安全性可控。

4.5 贝兰他单抗莫福汀（Blenrep^?，GSK）

尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38靶向抗体取得显著进展，但几乎所有多发性骨髓瘤（MM）患者最终都会复发，5年OS约50%。B细胞成熟抗原（BCMA）是一种跨膜糖蛋白，表达主要限于恶性浆细胞。

贝兰他单抗莫福汀由人源化抗BCMA mAb通过不可切割连接子与MMAF连接，平均DAR为4。2020年8月，FDA基于DREAMM-2试验结果批准其用于至少三线治疗后的R/R MM患者，单药ORR达35%。但在III期DREAMM-3试验中，其单药疗效未优于对照组，因此撤市。

2025年5月，基于DREAMM-7和DREAMM-8的阳性结果，日本批准贝兰他单抗莫福汀联合疗法。DREAMM-7显示BVd组中位PFS显著延长至36.6个月，3年OS率74%。DREAMM-8显示BPd组中位PFS未达到，71%患者1年后存活且无疾病进展。安全性与其他组分药物一致，即使在最挑战人群（如来那度胺耐药）中也显示一致疗效。

4.6 靶向CD22的ADC

CD22是B细胞发育、分化和功能的关键因子，在60%–90%B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和多数毛细胞白血病（HCL）细胞中表达。CD22与同源抗原结合后快速内化，是ADC开发的有吸引力靶点。目前全球有两款CD22-ADC获批。

4.6.1 奥英妥珠单抗（Besponsa^?，辉瑞）

B-ALL起源于未成熟B淋巴细胞前体细胞，以骨髓中非典型淋巴母细胞克隆扩增为特征。标准一线治疗是化疗，但可能导致耐药或严重不良反应。

奥英妥珠单抗是靶向CD22的ADC，通过AcBut与卡奇霉素共价连接，平均DAR5–7。其连接子与吉妥珠单抗奥佐米星相似，但通过增加二硫键附近的位阻增强稳定性，减轻了提前释放的安全问题。2017年FDA批准其用于治疗成人R/R B-ALL。III期INO-VATE ALL试验显示，与化疗相比显著改善结局，中位PFS5.0个月，中位OS7.7个月，CR81%。II期INITIAL-1试验支持其作为老年B-ALL患者初始治疗选项，所有45例患者达到CR，常见治疗相关不良事件（TRAE）包括血液学异常和肝酶升高。

4.6.2 莫妥珠单抗帕苏妥克斯（Lumoxiti^?，阿斯利康）

HCL是一种影响成熟B淋巴细胞的罕见惰性肿瘤，细胞表面有毛发状突起。虽然标准方案预后良好，但约30%–40%患者最终复发。R/R HCL患者20多年来无替代治疗选择。

莫妥珠单抗帕苏妥克斯由重组抗CD22 mAb的可变区（Fv）通过可切割连接子（Mc-Val-Cit-PABC）与假单胞菌外毒素A（PE38）的38 kDa细胞毒性结构域基因融合。内化后，PE38催化延伸因子-2中二肽残基的ADP核糖基化，破坏蛋白质合成并诱导凋亡。2018年9月FDA批准其用于至少二线治疗后的成人R/R HCL患者。III期试验（Study 1053）中，80例R/R HCL患者ORR75%，CR41%，PR34%，血液学反应率80%，表现出高度持久反应且安全性可接受。

5 已获批ADC药物在实体瘤中的应用

随着技术进步，ADC在实体瘤治疗中同样有效。

5.1 靶向HER2的ADC

人表皮生长因子受体2（HER2）在约15%–20%乳腺癌（BC）患者中显著过表达。至今，THP方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗）仍是HER2阳性转移性BC一线标准治疗超十年。虽然THP方案病理CR率约50%，但22%–25%HER2阳性转移性BC患者对HER2靶向治疗出现原发或继发耐药。紫杉烷化疗常引起神经毒性和骨髓抑制等严重副作用，导致治疗中断或减量。因此，寻找保持疗效、降低毒性、改善预后的替代方案仍是优先重点。HER2是ADC领域最具竞争力的靶点之一，适应症涵盖肺癌、胃癌和BC等主要癌症类型。至今全球有四款靶向HER2的ADC获批。

5.1.1 曲妥珠单抗埃坦辛（Kadcyla^?，罗氏）

曲妥珠单抗埃坦辛（T-DM1）由人源化HER2-mAb曲妥珠单抗和DM1通过不可切割连接子偶联，平均DAR3.5。作为全球首个靶向HER2的ADC，2013年2月FDA批准其用于先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性局部晚期或转移性（la/m）BC患者。III期EMILIA试验显示，T-DM1组中位PFS9.6个月，OS30.9个月，ORR43.6%。KATHERINE研究显示，辅助T-DM1比曲妥珠单抗显著延长新辅助治疗后残留侵袭性疾病患者的无侵袭性疾病生存期。2019年5月获批用于新辅助治疗后残留侵袭性疾病的HER2阳性BC患者。

5.1.2 曲妥珠单抗德卢替康（Enhertu^?，第一三共）

曲妥珠单抗德卢替康（T-DXd）由曲妥珠单抗通过可切割连接子（GGFG）与高效Top1抑制剂DXd连接，平均DAR8。T-DXd具有强大的抗肿瘤活性和旁观者效应，能消除邻近肿瘤细胞。凭借卓越的产品设计和临床表现，有望取代T-DM1成为新ADC之王。

从后线选择到一线治疗，T-DXd每次进展都显著改变HER2阳性BC格局。II期DESTINY-Breast01试验显示单药ORR61.4%，中位PFS19.4个月，18个月OS率74%。2019年FDA批准用于HER2阳性转移性BC后线治疗。III期DESTINY-Breast03试验显示，T-DXd组中位PFS29.0个月，36个月PFS率45.7%，中位OS52.6个月，均优于T-DM1。TRAE与既往分析一致，因此在75多国获批用于HER2阳性BC二线治疗。最近III期DESTINY-Breast09试验显示T-DXd联合帕妥珠单抗（T-DXd + P）相比当前一线标准疗法（THP）疗效更优，中位PFS40.7个月，24个月PFS率70.1%，中位缓解持续时间（DOR）39.2个月，可能重塑BC一线治疗范式。

T-DXd在多种癌症类型中取得显著成功。DESTINY-PanTumor02在七种实体瘤类型中显示中位DOR达22.1个月。HERALD II期试验首次在12种晚期HER2阳性实体瘤（通过血浆循环肿瘤DNA检测）中证实其广谱疗效，超过半数患者肿瘤显著缩小，ORR56.5%，CR14.5%。在结直肠癌中，DESTINY-CRC02研究显示ORR37.8%，中位DOR11.3个月。DESTINY-Lung01为肺癌治疗设立新标杆，非小细胞肺癌（NSCLC）HER2突变患者ORR55%，中位DOR9.3个月，脑转移患者颅内反应率42.9%。

此外，T-DXd是唯一获批用于治疗HER2低表达和HER2超低表达BC患者的疗法。激素受体阳性（HR阳性）、HER2阴性BC是最常见亚型，占所有BC约70%。虽然分类为HER2阴性，但许多患者表现出一定程度HER2表达。III期DESTINY-Breast06研究评估了T-DXd versus 标准化疗（卡培他滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇）在HR阳性、HER2低表达或超低表达转移性BC内分泌治疗进展患者中的疗效和安全性。HER2低表达亚组分析显示，T-DXd组中位PFS13.2个月，12个月OS率87.0%，确认ORR57.3%。基于此，2025年1月FDA批准T-DXd作为单药疗法用于HR阳性、HER2低表达或超低表达BC患者。

5.1.3 曲妥珠单抗瑞泽替康（艾维达^?，恒瑞）

曲妥珠单抗瑞泽替康由曲妥珠单抗通过可切割连接子（MC-Gly-Gly-Phe-Gly）与Top I抑制剂SHR169265偶联。与DXd相比，SHR169265具有更优膜渗透性和细胞毒性，DAR为6。其连接子和毒素载荷间具有创新手性环丙基结构，增强化学稳定性并减少提前释放副作用。

2025年5月，国家药监局（NMPA）批准其用于铂类化疗和免疫治疗耐药的不可切除la/m HER2突变NSCLC成人患者的后线治疗。II期试验（NCT04818333）显示，94例la/m HER2突变NSCLC患者ORR74.5%，疾病控制率（DCR）98.9%，中位DOR9.8个月，中位PFS11.5个月。常见TRAE主要为血液学异常，可通过剂量调整或对症处理控制。除NSCLC外，其还获批针对BC、胃癌和结直肠癌的多个III期临床试验，作为新ADC药物，在不同HER2突变晚期实体瘤中显示良好安全性和有效性，可能为更广泛肿瘤患者提供新治疗选择。

5.1.4 维迪西妥单抗（Aidixi^?，荣昌生物）

维迪西妥单抗由与曲妥珠单抗不同的mAb、可切割连接子（Mc-Val-Cit）和细胞毒性载荷MMAE组成，平均DAR约4。

作为中国首个研发的ADC，在高度竞争格局中通过独特定位和创新进展展示无与伦比的临床价值。中国是胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者最多国家，占全球发病率42.6%。HER2在GC/GEJC预后和生存中起关键作用。2021年6月，NMPA批准其用于至少二线系统化疗后的la/m GC/GEJC患者。单臂研究（NCT03556345）显示ORR24.4%，中位DOR4.7个月，中位PFS4.1个月，OS7.9个月。根据单臂RC48-C005研究，FDA批准其用于至少一线系统化疗进展的HER2阳性la/m尿路上皮癌（UC）患者，ORR51.2%，DOR6.9个月，中位PFS6.9个月，OS13.9个月。2021年ASCO会议数据显示，维迪西妥单抗联合免疫治疗用于HER2表达UC的ORR达94.1%，3年随访中位OS33.1个月，超越既往一线铂类化疗OS约13个月达20个月，是迄今晚期UC一线治疗报告的最高ORR和最长OS。

尽管T-DM1主导和T-DXd在BC治疗中表现卓越，维迪西妥单抗成功在独特领域立足。肝脏是BC第三常见转移部位，影响约45%HER2阳性晚期BC患者。由于各种限制，该领域仍具挑战，有效治疗选择有限，未满足临床需求重大。2025年5月，NMPA批准维迪西妥单抗新适应症用于治疗HER2阳性晚期BC伴肝转移。支持性III期试验（RC48-C006, NCT03500380）显示，维迪西妥单抗显著降低疾病进展或死亡风险44%，中位PFS9.9个月。OS数据虽未成熟，但维迪西妥单抗组明显获益趋势，中位OS未达到。维迪西妥单抗是首个在HER2阳性晚期BC伴肝转移验证性III期研究中取得阳性结果的HER2-ADC。

5.2 靶向Trop-2的ADC

滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）在肿瘤细胞Ca²⁺信号传导中起关键作用，在各种肿瘤组织中高表达并显示强大内化活性，成为靶向治疗的新兴有前景分子靶点。例如，高达80%–90%三阴性乳腺癌（TNBC）细胞高表达Trop-2。TROP-2在肺癌细胞中也高表达并积极参与肿瘤进展的多个信号通路。

5.2.1 戈沙妥珠单抗（Trodelvy^?，Immunomedics）

戈沙妥珠单抗是由靶向Trop-2的人源化IgG1 mAb通过pH敏感连接子（CL2A）与Top1抑制剂SN-38连接的ADC。多项关键临床试验突出其在晚期TNBC管理中的卓越有效性。III期ASCENT试验表明，戈沙妥珠单抗相比常规化疗降低TNBC疾病进展或死亡风险59%，中位PFS从1.7个月延长至4.8个月，中位OS从6.9个月延长至11.8个月。基于此，2022年FDA批准其用于至少二线系统治疗后的不可切除la/m TNBC成人患者。IIb期EVER-132-001试验进一步验证其在中国TNBC患者中的疗效和安全性，单药ORR33.3%，中位DOR7.7个月。因此被国内外多种指南广泛推荐，确立为TNBC二线及后