辅助化疗在IB期肺鳞癌中的真实世界疗效：一项46对患者的匹配分析

本推荐分析基于真实世界数据，探讨了IB期肺鳞状细胞癌（SqCC）患者术后辅助铂类化疗（ACT）的疗效问题。研究通过倾向评分匹配（PSM）平衡混杂因素，结果显示ACT组与临床观察组在5年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）上均无显著差异，提示现阶段ACT可能无法为IB期SqCC患者带来明确生存获益。

　　

1 引言

肺叶切除联合系统性淋巴结清扫是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方式。然而，即使在完全切除后的I期患者中，IB期患者的5年总生存率仅为69%，意味着约三分之一的患者最终会出现复发、转移或癌症相关死亡。不可检测的微小残留病灶（MRD）可能是疾病复发的重要原因，凸显了通过辅助治疗清除MRD的迫切性。然而，既往研究未能证明铂类辅助化疗对IB期NSCLC具有显著的生存获益。当前临床指南，包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO），均不推荐对完全切除的IB期NSCLC使用辅助铂类化疗（ACT）。值得注意的是，仅有美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对具有高危因素的IB期患者考虑使用ACT或表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）。近期具有里程碑意义的研究，如ADAURA试验、CORIN研究以及Shen等人的工作，已证实辅助EGFR-TKIs相较于观察，能显著改善携带EGFR突变的IB期肺腺癌患者的无病生存期（DFS）。尤为重要的是，辅助奥希替尼（osimertinib）带来的DFS获益转化为了显著的总生存（OS）优势，实现了前所未有的94%的5年OS率。然而，关于辅助治疗对IB期肺鳞状细胞癌（SqCC）疗效的证据十分有限。为填补这一知识空白，我们开展了一项真实世界比较研究，评估了ACT与观察在完全切除的IB期SqCC患者中的效果。

2 患者与方法

2.1 患者选择与研究设计

本研究回顾性分析了2013年1月至2024年8月期间在我中心接受治疗的患者。纳入标准包括：年龄≥18岁；ECOG体能状态评分为0-1分；根据UICC/AJCC第9版分期标准，为完全切除的IB期（T2aN0M0）SqCC；术后4-8周内开始接受≥2个周期的铂类双药化疗（未联合免疫治疗）。符合条件的手术方式包括肺叶切除术、袖状肺叶切除术、双肺叶切除术或全肺切除术，并均行系统性淋巴结清扫。排除标准包括：浸润前或微浸润性SqCC；存在转移性疾病；接受过新辅助治疗；围手术期死亡（术后30天内死亡）；未遵循研究方案；或失访。从最初筛选的1130名患者中，最终有181名符合所有 eligibility criteria，构成研究队列。从我院电子病历系统中提取了临床病理特征和生存数据。辅助化疗方案由研究者酌情从四种标准铂类双药方案中选择，以21天为一个周期。

2.2 辅助治疗建议与伦理考量

辅助铂类化疗被推荐给具有一个或多个高危特征的IB期患者，这些特征包括：肿瘤低分化、脏层胸膜侵犯（VPI）、亚肺叶切除、淋巴结状态未确定（pNx）、淋巴血管侵犯（LVI）或气腔播散（STAS）。治疗分配（ACT或观察）通过医患共同决策确定，综合考虑了患者的体能状态（ECOG PS）和个人意愿。本研究遵循良好临床实践规范和《赫尔辛基宣言》。研究方案获得中国人民解放军总医院伦理委员会批准（批准号：S2021-701-01）。所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。

2.3 随访

随访方案按照我们既往研究中建立的标准化程序进行。通过电话访谈和全面查阅门诊病历等正式渠道系统收集患者随访数据，末次随访时间为2025年5月。主要研究终点是无病生存期（DFS），计算方式为从手术干预之日起至首次发生事件（包括肿瘤复发、远处转移或NSCLC相关死亡）或末次无事件随访之日止的持续时间（月）。次要终点是总生存期（OS），定义为从手术日期至任何原因死亡的时间间隔（月）。

2.4 倾向评分匹配

为减少接受ACT患者与临床观察（CO）组患者间基线差异可能带来的选择偏倚，我们采用了倾向评分匹配（PSM），并仔细考虑了具有临床意义的协变量。匹配方案涵盖了七个关键预后因素：患者人口统计学特征（年龄、性别）、肿瘤形态学（最大病理直径）、组织学分级（低分化状态）以及三个侵袭性病理特征（VPI、LVI、STAS）。采用最近邻法，限制卡钳宽度（倾向评分logit的0.02个标准差）并进行无放回抽样，通过1:1匹配建立了平衡的队列，从而在保持足够统计效力的同时，增强了后续比较分析的可靠性。

2.5 统计分析

使用SPSS 22.0进行统计分析，并严格注意方法的适用性。连续变量根据数据分布情况，分别采用参数（均数±标准差）和非参数（中位数、四分位距）描述符进行表征。连续变量的组间比较采用Mann-Whitney U检验，以应对潜在的非正态分布。分类数据以绝对数和相应百分比（n, %）表示，组间比较采用Pearson卡方检验，必要时使用Yates连续性校正。时间-事件结局（DFS和OS）通过Kaplan-Meier法进行生存估计，组间差异采用Mantel-Cox对数秩检验进行评估。所有概率值均采用双尾α水平0.05作为统计学显著性阈值。

3 结果

3.1 PSM前后的临床特征

我院数据库识别出1130名在2013年1月至2024年8月期间接受根治性切除术的连续IB期NSCLC患者。应用严格的纳入标准后，181名患者组成了最终的研究队列。该队列包括50名（27.6%）接受ACT的患者和131名（72.4%）处于CO组的患者。匹配前分析显示，若干基线特征存在显著的组间差异。ACT组患者年龄分布更年轻（平均59.6 ± 7.6岁 vs 63.8 ± 8.1岁），65岁以下患者比例更高（72.0% vs 49.6%）。肿瘤形态学也存在显著差异，ACT病例的原发病灶更大（36.4 ± 3.7 mm vs 31.8 ± 7.3 mm），肿瘤超过3 cm的比例更高（92.0% vs 61.8%）。组织病理学评估显示，ACT队列中低分化模式更常见（58.0% vs 35.9%）。这些治疗前的不平衡通过PSSM得到了有效校正，为后续比较分析建立了平衡的队列。

3.2 辅助化疗方案的治疗模式与耐受性

ACT队列在化疗方案选择上表现出明显的偏好，顺铂+多西他赛成为最常处方的组合（56%, n=28）。替代方案包括顺铂+吉西他滨（16%, n=8）和卡铂+紫杉醇（28%, n=14）。值得注意的是，方案完成率差异很大，顺铂+多西他赛实现了完美的依从性（100%完成），而卡铂+紫杉醇的完成率为78.6%。治疗相关不良事件常见，影响了80%（n=40）的ACT接受者。不同方案的毒性特征存在有意义的差异：顺铂+吉西他滨表现出最佳的耐受性，无≥3级毒性或治疗中止；卡铂+紫杉醇显示出中等毒性但方案未完成率较高；顺铂+多西他赛虽然≥3级事件较多，但保持了优异的治疗完成率。这种模式表明，虽然铂类双药方案表现出类效应毒性，但特定组合可能为SqCC患者的辅助治疗提供不同的风险-获益特征。

3.3 生存结局

中位随访时间为60个月（范围：5–137个月）。在整个队列中，末次随访时有28名患者死亡，27名患者出现复发或转移。ACT组有7名患者出现复发或转移，其中3名为局部复发无远处转移，4名同时出现局部复发和转移。即使接受了后续治疗，其中5名患者死亡。CO组有20名患者出现复发或转移，其中8名为局部复发无远处转移，2名仅发现远处转移，10名患者同时出现局部复发和转移。13名患者死于肺癌相关原因。在CO组中，6名患者死于心肌梗死，1名患者死于COVID-19，1名患者死于脑血管疾病，1名患者死于多发性骨髓瘤。在匹配后的92名患者中，ACT组有7名（15.2%）患者，CO组有8名（17.4%）患者出现疾病复发。3年DFS率在ACT组为93.8%，在CO组为87.3%。5年DFS率在ACT组为84.8%，在CO组为85.6%。两组间DFS无统计学显著差异，无论是在整个队列中还是在匹配队列中。ACT组有5名（10.9%）患者死亡，CO组有8名（17.4%）患者死亡。5年OS率在ACT组为96.8%，在CO组为93.1%。同时，未观察到OS存在统计学显著差异，无论是在总队列中还是在匹配队列中，两组间均无差异。

3.4 DFS与OS影响因素分析

单变量及随后的多变量分析显示，年龄、性别、肿瘤分化程度、肿瘤直径、STAS、LVI、VPI、淋巴结采样站数以及ACT均与DFS无显著关联。类似地，这些因素在单变量或多变量分析中均未显示出与OS的显著关联。

4 讨论

本研究是少数基于当前TNM分期标准、评估辅助化疗在IB期鳞状细胞癌（SqCC）中疗效的当代真实世界分析之一，其建立在具有里程碑意义的CALGB 9633试验及随后Xu等人工作的基础上。我们的研究结果与这些既往研究一致，表明与单纯观察相比，ACT未能显著改善无病生存或总生存，从而强化了越来越多的证据，这些证据对辅助铂类化疗在这一特定患者群体中的治疗价值提出了质疑。多项研究一致的阴性结果表明，需要为IB期SqCC患者探索替代的辅助策略。

当前第9版TNM分类在T分期标准上与其前版保持一致，保留了2017年的修改，即将4–5 cm的肿瘤从IB期重新划分为IIA期。当代的IB期现在包括大小为3–4 cm的肿瘤或表现出特定侵袭特征（脏层胸膜受累、主支气管浸润接近隆突或肺门阻塞性改变）的肿瘤。虽然铂类化疗仍是II-IIIA期疾病的标准辅助方法，但其在IB期的作用持续引发争议，尽管靶向治疗和免疫治疗取得了进展。IALT试验的历史数据最初表明顺铂方案在切除的NSCLC中具有潜在益处，而CALGB 9633研究 specifically 未能证明对IB期患者有总生存优势，尽管对于较大肿瘤（≥4 cm）出现了不显著的趋势。这些相互矛盾的发现凸显了围绕这一临界肿瘤分期辅助治疗决策的持续不确定性。

关于ACT在IB期NSCLC中疗效的最新证据仍然存在冲突。虽然LACE荟萃分析确立了其对II-III期疾病的明确益处，但其对IB期（T2N0）的研究结果尚无定论，这可能是由于TNM分类的演变。我们对IB期SqCC的分析显示，ACT未能显著改善DFS（3年：93.8% vs 87.3%；5年：84.8% vs 85.6%），也未带来OS优势。这些结果与Xu等人的报告形成对比，该报告显示在360名IB期SqCC患者中，ACT改善了RFS和OS，在其倾向匹配队列中尤为显著。观察到的差异可能源于方法学差异，包括其中位随访时间较短（45.9个月 vs 我们的60个月）以及其研究中生存曲线随时间推移似乎出现收敛。这些相互矛盾的发现凸显了需要进一步研究ACT在IB期SqCC中益处的持久性以及不同研究间潜在的选择偏倚。

辅助治疗的最新进展为不同NSCLC亚型建立了 distinct 的治疗范式。对于EGFR突变腺癌，具有里程碑意义的试验（ADAURA, CORIN, Shen et al.）已证实EGFR-TKIs作为标准辅助治疗，显示出显著的DFS获益。在SqCC方面，PEARLS/KEYNOTE-091试验报告辅助帕博利珠单抗（pembrolizumab）在IB-IIIA期改善了DFS，尽管其在IB期（T≥4cm）的具体疗效尚未得到确认。值得注意的是，当前的免疫治疗试验系统地排除了IB期SqCC人群。虽然NCCN指南建议对具有高危因素（如低分化、LVI、VPI或切除不理想）的IB期病例考虑辅助治疗（化疗或奥希替尼），但我们对总体队列和倾向匹配队列（20%具有≥1个风险因素）的分析表明，ACT未能显著改善DFS或OS。进一步的单变量和多变量Cox回归分析显示，肿瘤分化、STAS、LVI、VPI或ACT与DFS或OS均无显著关联。这些发现对当前高危标准在IB期SqCC辅助化疗决策中的普遍适用性提出了疑问，特别是在新兴的免疫治疗方案可能为该患者群体提供替代策略的背景下。

新出现的证据表明，传统的临床病理风险因素可能不足以预测辅助化疗在IB期NSCLC中的获益。近期研究已将循环肿瘤DNA（ctDNA）确定为一种有前景的微小残留病灶检测生物标志物，多项试验证明其与I-IIIA期NSCLC的疾病复发密切相关。虽然由于经费限制，我们的研究未能纳入ctDNA分析，但来自里程碑试验的有力数据支持其临床效用。ADAURA试验显示奥希替尼在EGFR突变患者中实现了72%的ctDNA清除率，这与DFS的显著改善相关。类似地，IMpower010的探索性分析表明atezolizumab在PD-L1阳性、ctDNA阳性病例中的疗效增强，尽管这些发现仍需确认。对于具有高危特征的IB期鳞状细胞癌，术后ctDNA监测可能提供优于传统参数的风险分层，通过识别最有可能从全身治疗中获益的患者，从而实现更个性化的辅助治疗决策。

5 结论

我们的研究结果表明，辅助铂类化疗可能无法为切除后的IB期鳞状细胞癌患者带来显著的生存获益，在治疗组和观察组中观察到了可比的无病生存和总生存结局。