在射血分数降低的心力衰竭患者中进行表型分析，以识别具有高剩余风险的亚群：VICTORIA亚研究

《Circulation: Heart Failure》：Phenomapping in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction to Identify Subpopulations With High Residual Risk: A VICTORIA Substudy

心力衰竭合并低射血分数（HFrEF）患者通过多模态数据聚类分为3个亚组，其中第三亚组年龄最大、肾功能最差且心血管事件风险最高（HR=7.0）。GDF-15是区分亚组的关键生物标志物，其预后价值在独立验证队列中得以确认。

　　这项研究探讨了心力衰竭伴射血分数降低（HFrEF）患者群体中的异质性，并通过多模态数据对患者进行聚类分析，以识别出具有不同生物学特征和临床结局的HFrEF亚组。HFrEF是一种严重的心脏疾病，即使在接受了指南推荐的治疗后，患者仍面临较高的再住院率和心血管死亡风险。因此，识别出这些高风险亚组对于未来的临床试验设计和新型治疗方案的开发具有重要意义。

研究采用了VICTORIA试验的亚组研究数据，该试验涉及5050名患有慢性HFrEF并伴有心力衰竭恶化的患者。在该研究中，研究人员收集了患者的临床、心电图、超声心动图、定量生物标志物和靶向蛋白质组学数据，共涉及105个变量。通过使用凝聚层次聚类方法，他们对这些变量进行了分析，并最终确定了三个HFrEF亚组（phenogroups）。此外，研究还对这些亚组进行了外部验证，使用了BIOSTAT-CHF队列数据，以确认其在不同患者群体中的适用性。

这三个HFrEF亚组在基线特征和临床结局方面表现出显著差异。第一个亚组（phenogroup 1）的患者年龄较小，接受指南推荐治疗的比例较高，并且较少安装植入式心脏复律除颤器（ICD）。第二个亚组（phenogroup 2）的患者中，房颤和心电图上存在病理性Q波的比例最高。第三个亚组（phenogroup 3）的患者年龄最大，同时伴有更严重的双心室功能障碍和更严重的肾功能损害。这些特征表明，HFrEF患者群体中存在明显的生物学和临床差异，这可能对个体化治疗策略的制定产生重要影响。

研究还发现，GDF-15（生长分化因子15）是区分这三个HFrEF亚组最显著的生物标志物。GDF-15是一种与组织损伤、炎症反应和心血管事件风险相关的蛋白质，其在HFrEF患者中的表达水平可以作为风险分层的重要指标。值得注意的是，在HFrEF合并慢性肾病的患者中，GDF-15比脑钠肽（NT-proBNP）具有更强的预后价值。此外，GDF-15的浓度在房颤患者中并未像NT-proBNP那样升高，这使得它成为一种独特的生物标志物，能够更准确地识别HFrEF亚组中的高风险患者。

研究还通过敏感性分析评估了使用传统HFrEF变量和增强型表型数据（包括定量生物标志物、蛋白质组学、心电图和超声心动图）对患者分组的影响。结果显示，当仅使用传统变量时，最优分组数为2，而当引入增强型表型数据后，分组数增加至3。这表明，通过整合多种数据类型，可以更细致地识别出HFrEF患者中的高风险亚组，从而提高风险预测的准确性。此外，使用Sankey图展示了患者在传统分组与增强型分组之间的重新分类情况，表明新的分组方法在识别高风险患者方面具有更高的价值。

外部验证分析在BIOSTAT-CHF队列中得到了支持，该队列包括来自11个欧洲国家的2516名HFrEF患者。在BIOSTAT-CHF队列中，同样发现了三个HFrEF亚组，并且它们的临床结局（心血管死亡或心力衰竭再住院）风险呈现出阶梯式上升的趋势。此外，GDF-15在该队列中同样显示出对亚组划分的显著贡献，这进一步支持了其在HFrEF风险分层中的重要性。

这项研究的结论是，通过多模态数据，研究人员成功地识别并验证了三个具有不同生物学特征和临床风险的HFrEF亚组。这些亚组的存在表明，即使在接受了标准治疗的情况下，HFrEF患者仍然存在显著的异质性。特别是第三个亚组，其风险水平远高于其他两个亚组，这提示我们可能需要为这一高风险群体开发新的治疗策略。GDF-15作为一种重要的生物标志物，能够有效地区分这些亚组，并在传统的临床和实验室变量基础上提供额外的预后信息。

此外，研究还强调了多模态数据在HFrEF患者表型分析中的价值。通过结合临床、心电图、超声心动图、生物标志物和蛋白质组学数据，研究人员能够更全面地理解HFrEF的复杂性，并为未来的临床试验设计提供依据。这些发现不仅有助于改善当前的HFrEF风险评估方法，还可能促进针对特定亚组的个性化治疗策略的开发。特别是对于那些即使接受标准治疗仍面临较高风险的患者，如第三个亚组，可能需要探索新的治疗手段。

在讨论部分，研究人员指出，尽管近年来在HFrEF治疗领域取得了显著进展，如Sacubitril/Valsartan、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和Vericiguat等药物的开发，但HFrEF患者的死亡率和再住院率仍然较高。这表明，即使在优化了指南推荐治疗的情况下，HFrEF患者仍存在较高的残余风险，因此开发新的治疗方案仍然是当务之急。此外，研究还提到，GDF-15作为一种尚未广泛应用于HFrEF临床试验的生物标志物，具有潜在的应用价值。目前已有针对GDF-15的新型疗法（如Ponsegromab）正在进行临床试验，这些疗法可能在高GDF-15水平的HFrEF亚组中表现出更好的疗效。

研究的另一个重要发现是，HFrEF亚组的划分可以为未来临床试验的设计提供指导。通过将患者分为不同的亚组，可以更精确地选择适合特定治疗方案的患者群体，从而提高临床试验的成功率。此外，这种分组方法还可以用于临床实践中的风险分层，帮助医生更好地评估患者的预后并制定个体化的治疗计划。

研究的局限性在于，其基于VICTORIA试验的亚组数据，因此可能无法完全代表所有HFrEF患者群体。此外，虽然GDF-15在HFrEF亚组划分中表现出色，但目前尚无FDA批准的检测方法用于其临床应用，这可能影响其在临床实践中的推广。然而，随着相关检测技术的进步，GDF-15有望成为HFrEF风险评估的重要工具。

综上所述，这项研究通过多模态数据的整合，揭示了HFrEF患者群体中的异质性，并提出了三种具有不同临床特征和预后风险的亚组。这些亚组的划分不仅有助于更准确地预测患者的临床结局，还可能为未来HFrEF治疗策略的开发提供新的方向。特别是GDF-15作为区分这些亚组的关键生物标志物，其在HFrEF风险分层中的应用值得进一步探索。研究结果表明，利用先进的表型分析方法，可以更全面地理解HFrEF的复杂性，并为个性化医疗和新型药物研发提供科学依据。