综述：免疫衰老背景下老年个体肿瘤疫苗的见解

本综述深入探讨了免疫衰老（Immunosenescence）对老年个体肿瘤疫苗（Cancer Vaccine）效力的影响，系统分析了衰老肿瘤微环境（TME）中免疫细胞（如DC、T细胞）的功能变化，并总结了提升疫苗效力的新兴策略（如抑制炎症信号、使用衰老肿瘤细胞衍生疫苗等），为开发针对老年人的个体化癌症疫苗提供了创新视角和理论依据。

　　

免疫衰老背景下老年个体肿瘤疫苗的见解

全球癌症负担日益加重，尤其在60岁及以上老年人群中更为显著，已成为重大公共卫生问题。癌症疫苗能诱导具有高特异性和低毒性的免疫反应，识别并清除肿瘤细胞。然而，免疫衰老（Immunosenescence）不仅增加了老年人患癌风险和严重程度，还削弱了疫苗诱导的免疫力。此外，多数肿瘤学研究聚焦于成人群体，常忽视衰老个体对肿瘤进展的潜在影响。阐明免疫衰老微环境与肿瘤发生之间的相互作用，有助于开发更适合老年人特点的高效癌症疫苗，从而减轻全球癌症负担。

肿瘤微环境中的免疫细胞衰老

肿瘤疫苗旨在刺激肿瘤特异性T细胞免疫的产生，为癌症治疗带来新希望。其成功的基本原理包括：向抗原呈递细胞（APC）递送足量抗原、优化APC活化、产生强大的CD4⁺ T细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应、T细胞浸润至肿瘤微环境（TME）以及维持持久的抗肿瘤免疫力。然而，多种因素阻碍疫苗效力，包括抑制性免疫细胞（如调节性T细胞Treg）、抑制因子（如TGF-β、IL-10）、异常血管生成及免疫抑制微环境（低pH、低氧、高活性氧等）。免疫衰老进一步加剧TME的免疫抑制，促进肿瘤进展。

衰老相关分泌表型（SASP）在介导衰老细胞的促肿瘤效应中起关键作用。SASP分泌促炎细胞因子、趋化因子、生长因子等，加速炎症性衰老和肿瘤进展。以下将系统分析TME中细胞衰老相关的免疫学变化及其分子机制。

树突状细胞（DCs）

衰老导致DC功能受损，抗原交叉呈递和迁移能力下降，削弱抗肿瘤免疫。衰老DC还可通过分泌炎症性细胞外囊泡（EVs）诱导CD4⁺ T细胞功能障碍。然而，在某些条件下，DC可进入“超活化”状态，表现为抗原呈递、细胞因子分泌、迁移能力增强。使用佐剂（如1-棕榈酰-2-谷氨酰磷脂酰胆碱）可纠正老年DC的迁移缺陷，增强抗肿瘤免疫。抑制PD-L1和STAT3信号也能阻止DC衰老，恢复其效应功能。

巨噬细胞

巨噬细胞是具有强大吞噬能力的APC，随年龄增长功能发生改变：自噬受损、病原体吞噬能力下降、抗原呈递减少（MHC-II分子、共刺激因子和TLR表达降低）、迁移和招募能力减弱。在TME中，巨噬细胞分为M1样（抗肿瘤）和M2样（促肿瘤）亚型。衰老促使巨噬细胞向促炎表型转化，分泌SASP因子，重塑TME以支持肿瘤进展。例如，IL-4-STAT6信号缺失可激活cGAS-STING通路，促进巨噬细胞衰老；衰老肿瘤细胞分泌IL-6，促进巨噬细胞CD73表达，增加TME中腺苷水平，诱导免疫抑制。靶向抑制巨噬细胞CD73可触发抗肿瘤免疫反应。

T细胞

T细胞是抗肿瘤免疫的关键效应细胞，但易受衰老影响。衰老T细胞共刺激受体（如CD27、CD28、CCR7）下调，促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）上调，线粒体功能障碍导致cGAS-STING、PI3K-AKT-mTOR和MAPK通路激活。老年小鼠肿瘤中抗原特异性CD8⁺ T细胞缺失，加速肿瘤生长并导致免疫治疗抵抗。CD40激动剂可恢复cDC1抗原呈递功能，缓解CD8⁺ T细胞衰老相关功能障碍。

CD4⁺ T细胞在老年人中的缺陷也显著影响免疫力。细胞毒性CD4⁺ T细胞能通过MHC II分子直接杀伤肿瘤，但其衰竭亚群随年龄积累。γδT细胞在衰老过程中向促肿瘤的γδ17谱系倾斜，可能导致年龄相关肿瘤发病率上升。γδT细胞不受MHC限制，适合用于异体治疗。

B细胞

B细胞在实体瘤中含量丰富，可通过抗原呈递、分泌效应细胞因子和直接裂解肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。近期研究表明，B细胞可通过分泌IL-27增强CD8⁺ T细胞反应。衰老B细胞抗体分泌、类别转换和亲和力成熟功能下降，CD40表达下调导致活化减弱。年龄相关B细胞（ABCs）依赖TLR7/9和Th1细胞因子信号形成，其积累与淋巴瘤发展相关。

肿瘤细胞

肿瘤细胞也可发生衰老，并表达SASP。衰老肿瘤细胞高免疫原性，能激活APC和增强DC、CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤 immunity，因此具有肿瘤免疫治疗应用潜力。然而，SASP因子也可能抑制免疫、促进肿瘤恶性进展。利用衰老肿瘤细胞与免疫系统的相互作用，有助于改进肿瘤疫苗的合理设计。

针对老年人的癌症疫苗设计策略

老年人疫苗效力显著下降，需采取多种策略增强免疫反应。基于衰老TME的启示，提升肿瘤疫苗效力的策略包括：抑制炎症信号、促进抗原呈递、减轻T细胞免疫衰老、清除衰老细胞、使用免疫调节佐剂和应用衰老肿瘤细胞衍生疫苗。

抑制炎症信号

炎症是衰老和癌症的共同特征。抗炎治疗（如IL-1β抗体Canakinumab）可延缓衰老和肿瘤进展。IL-33是慢性炎症的关键启动因子，他汀类药物可通过阻断IL-33表达抑制癌症发展。靶向促炎细胞因子的疫苗接种可能缓解衰老和癌症进程，但需注意过度抑制炎症可能影响疫苗免疫反应，应权衡利弊并关注个体差异。

促进APC抗原呈递

细胞毒性T细胞活化需APC的抗原交叉呈递。增强内体溶酶体逃逸可改善抗原呈递，但效率有限。泛素-蛋白酶体途径（UPP）介导的抗原降解是关键步骤。一种靶向抗原降解的疫苗利用E3连接酶配体预偶联肿瘤抗原，通过UPP增强交叉呈递。自呈递纳米疫苗使用工程化DC膜作为载体，直接向T细胞递送表位， bypass内源性APC，显著提高免疫活化效率。人工APC（aAPC）模拟天然APC功能，直接活化T细胞，可诱导CD8⁺ T记忆干细胞（TMSC），在老年小鼠中产生持久的体液免疫。

减轻T细胞免疫衰老

T细胞衰老是老年人疾病的主要原因。疫苗可逆转衰老T细胞表型，如唾液酸修饰脂质体光化疗增加TDLN中CD8⁺ T细胞和中性粒细胞浸润，抑制肿瘤转移和复发。聚集诱导发光光敏剂纳米粒可激活T细胞、缓解衰老。端粒从APC通过EVs转移至T细胞可能延缓T细胞衰老、增强长期免疫记忆，是潜在突破点。

清除衰老细胞

细胞衰老导致免疫治疗抵抗。清除衰老细胞可恢复TME免疫稳态。靶向衰老细胞高表达分子（如CD153、GPNMB）的疫苗可减少衰老T细胞。CAR-T细胞靶向uPAR阳性衰老细胞，延长衰老小鼠生存，并可能抑制肿瘤血管生成。但衰老细胞清除可能改变疫苗免疫反应，需深入研究以确定适用性。

使用免疫调节佐剂

佐剂是提升老年人免疫力的最有前景策略。理想佐剂应激发先天和适应性免疫反应，产生持久保护记忆。常用佐剂包括铝佐剂、TLR激动剂、STING激动剂和细胞因子。TLR9激动剂CpG-ODN增强老年小鼠细胞和体液免疫反应，促进Th1反应。STING激活提升DC和巨噬细胞抗原呈递能力，扩大肿瘤反应性CD8⁺ T细胞浸润。佐剂组合（如AS01B中的MPL和QS-21）可协同调控免疫微环境，在老年人中显示良好安全性和效力。选择佐剂时需避免过度炎症反应。

应用衰老肿瘤细胞衍生疫苗

衰老肿瘤全细胞、裂解细胞和EVs均可作为肿瘤抗原来源。衰老癌细胞衍生纳米囊泡提供特异性肿瘤抗原，增强免疫原性而无须添加佐剂。基于衰老癌细胞膜的仿生纳米疫苗促进DC吞噬、淋巴结靶向和免疫激活，联合αPD-1产生显著抗肿瘤免疫反应，提高疗效并减少副作用。肿瘤细胞膜和肿瘤源EVs是有趣的疫苗抗原来源和载体，其免疫效果可通过基因工程、表面修饰、细胞膜杂交和佐剂添加进一步增强。但临床应用面临挑战：细胞培养条件要求高、批次间抗原谱差异、产量低、表面分子表达不稳定，需解决生产标准化和伦理问题。

结论与展望

随着人口老龄化，癌症发病率和死亡率将持续上升。本综述分析了衰老对TME免疫细胞的影响及其对肿瘤疫苗免疫效力的作用，总结了提升老年癌症疫苗效力的新兴策略。癌症疫苗接种有望用于肿瘤治疗和转移预防，但年龄对免疫治疗效果的影响在临床试验中常被忽视。未来需进一步整合临床与科研，建立良性循环。预处理策略（如接种前使用GM-CSF）可能改善疫苗反应。缩短审批流程、寻找有效免疫反应指标（如CD8⁺CD28⁺ T细胞）有助于加速疫苗应用。长期随访对监测不良反应和评估疫苗持久效力至关重要。

需进一步研究识别不同肿瘤类型的免疫衰老生物标志物。循环SASP可作为衰老生物标志物，增强对免疫衰老的理解。新型衰老识别工具整合细胞周期阻滞和衰老通路相关基因特征，可检测体内衰老细胞异质性。多生物标志物联合评估有望提高患者分层的准确性。

肿瘤异质性和免疫衰老共同促进肿瘤进展，为疫苗设计带来挑战。多表位疫苗策略可能更有效，但需更多研究验证。抗原递送效率低和缺乏有效佐剂是肿瘤疫苗发展的主要障碍。优化抗原递送系统、疫苗理化性质，探索新型佐剂组合可能引发更全面的免疫反应。利用人工智能工具分析调控规律、优化干预策略，结合多学科方法（如大数据分层肿瘤异质性、基因编辑调控免疫细胞活性），将推动老年人个体化癌症治疗的进展。