综述：免疫细胞衰老与年龄相关疾病的机制洞察与生物标志物发现

本综述系统阐述了免疫衰老（Immunosenescence）的核心机制，包括细胞衰老（如p16INK4a、p21表达）、表观遗传失调（如EZH2介导的H3K27me3修饰）、慢性炎症（inflammaging）及免疫细胞功能退化（如T细胞库缩减、B细胞多样性下降），并探讨了单细胞技术（scRNA-seq）在发现衰老生物标志物和靶向干预策略中的前沿应用。

　　

1 引言

全球老龄化趋势加剧，60岁以上人口预计从2023年的11亿增至2050年的21亿。免疫衰老作为年龄相关的免疫功能进行性衰退现象，其特征是先天性与适应性免疫的复杂改变，导致感染易感性增加、慢性炎症和疫苗效力下降。尽管老年人先天免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）数量增加，但其功能显著受损，表现为吞噬活性和抗原提呈能力降低。慢性低度炎症状态（即炎症衰老）由终身抗原暴露、环境压力和激素变化驱动，与心血管疾病、阿尔茨海默病和骨关节炎等年龄相关疾病密切相关。

2 免疫细胞衰老的标志与机制

免疫衰老涉及细胞变化、分子改变和调控紊乱。细胞层面包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等先天免疫细胞及T、B淋巴细胞的功能减退。分子层面表现为衰老细胞积累、代谢失调和表观遗传变化。衰老细胞分泌衰老相关分泌表型（SASP），包含IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子，进一步破坏组织功能。调控层面包括促炎/抗炎细胞因子失衡、免疫检查点改变和炎症消退受损。

3 淋巴器官的结构与功能变化

3.1 初级与次级淋巴器官的年龄相关缺陷

胸腺萎缩导致功能性胸腺组织被脂肪替代， na?ve T细胞输出减少。骨髓中造血干细胞（HSC）活性下降，淋巴结纤维化，共同损害 na?ve 免疫细胞的生成和维持。

3.2 HSC功能下降

衰老导致HSC自我更新和分化能力受损，向髓系分化偏斜（即髓系偏斜），淋巴系祖细胞（如CLPs）减少，活性氧（ROS）积累进一步削弱HSC功能。

3.3 Toll样受体（TLR）感知与干扰素（IFN）产生

衰老个体TLR表达减少，I型干扰素（IFNα/β）产生下降，削弱抗病毒反应和树突状细胞抗原提呈能力。

3.4 先天细胞反应的衰老相关改变

树突状细胞功能衰退，共刺激分子（CD80/CD86）表达减少；巨噬细胞吞噬功能下降，M1极化增强，促炎因子分泌增加；中性粒细胞趋化性和NETosis能力减弱；NK细胞毒性功能降低；髓源性抑制细胞（MDSC）积累，抑制T细胞活性。

3.5 B细胞及其亚型的影响

衰老B细胞抗体产生受损，年龄相关B细胞（ABCs）扩增，表达T-bet，通过TLR7/9通路激活，分泌IL-4、IL-10，参与炎症衰老。

3.6 T细胞及其亚型的影响

胸腺退化导致 na?ve T细胞减少，记忆T细胞积累。调节性T细胞（Tregs）增加，抑制效应T细胞反应。CD8⁺ T细胞中PD1⁺TOX⁺亚群累积，功能衰竭。

3.7 颗粒酶表达T细胞亚群：年龄相关免疫重塑的关键驱动因素与生物标志物

颗粒酶K（GZMK）表达的CD8⁺效应记忆T细胞（TEM）扩增，具有克隆增殖、组织归巢和促炎表型特征，诱导成纤维细胞衰老。CD4⁺CD28^null细胞表现细胞毒性，分泌IFN-γ和TNF。

3.8 性激素对衰老免疫细胞的影响

雌激素增强免疫反应，雄激素抑制免疫。绝经后女性雌激素骤降，炎症增加；男性睾酮下降，炎症标志物升高，适应性免疫衰老更快。

4 免疫衰老的分子与表观遗传标志物

4.1 CDKN1A（P21）

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，上调于衰老细胞，诱导细胞周期停滞，参与组织形成和纤维化调控。

4.2 CDKN2A（P16^INK4a）

经典衰老标志物，抑制CDK4/6，维持pRB低磷酸化状态，导致细胞周期 arrest。

4.3 β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）

衰老细胞酶活性增加，尤其在CD8⁺ T细胞中随年龄上升。

4.4 SASP因子

包括IL-6、IL-8、TNF-α、MMPs、CXCL1、CCL2等，通过NF-κB、STAT3通路维持衰老状态。

4.5 表观遗传标志物

年龄相关DNA甲基化变化富集于PRC2靶标（如EZH2、EED），H3K27me3修饰促进基因沉默。Bromodomain蛋白BRD4调控衰老相关基因转录，影响血管病理和神经退行性疾病。

4.6 细胞内信号通路

PI3K/mTOR通路失调影响T细胞代谢和分化；NF-κB慢性激活促炎；JAK-STAT通路响应细胞因子能力下降；MAPK通路（p38、ERK1/2）维持衰老表型。

5 年龄相关免疫疾病

5.1 感染易感性增加

呼吸道感染（流感、肺炎）、尿路感染和带状疱疹风险升高，因免疫应答减弱。

5.2 慢性炎症疾病

心血管疾病（动脉粥样硬化）、2型糖尿病（胰岛素抵抗）、骨关节炎（关节退化）与炎症衰老直接相关。

5.3 自身免疫疾病

类风湿关节炎（RA）和巨细胞动脉炎（GCA）中T细胞加速衰老，CD4⁺CD28^-细胞积累。

5.4 癌症

免疫监视功能下降，衰老T细胞、M2样巨噬细胞、Tregs增加，促进肿瘤进展。

5.5 神经退行性疾病

阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中，小胶质细胞功能失调，血脑屏障完整性受损，神经炎症加剧。AD相关基因（如APOEε4、RBM3、PHGDH）表达改变，影响线粒体功能和免疫细胞浸润。

6 单细胞RNA测序对衰老免疫细胞的洞察

scRNA-seq揭示衰老免疫细胞分子标志：T细胞中CDKN1A、CDKN2A上调， na?ve CD8⁺ T细胞减少，细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）扩增；B细胞中年龄相关B细胞（ABCs）积累；髓系细胞氧化磷酸化和抗原提呈增强。技术挑战包括RNA降解、批次效应和细胞状态注释复杂性。

7 减轻免疫衰老与延长健康寿命的干预策略

药物策略：Senolytics（如达沙替尼+槲皮素）清除衰老细胞；mTOR抑制剂（雷帕霉素）增强T细胞记忆；Metformin通过AMPK抗炎。营养与代谢：热量限制、多酚（白藜芦醇）、Omega-3脂肪酸减轻炎症。细胞治疗：胸腺再生（IL-7）、CAR-T/NK疗法。生活方式：运动、睡眠优化、益生菌调节肠道菌群。表观遗传重编程：SIRT1激活剂、NAD⁺增强剂改善线粒体功能。

8 衰老中的微生物组改变

肠道微生物群多样性随年龄下降，有益菌（如Akkermansia、Bifidobacterium）减少，机会菌扩增。菌群失调导致肠道屏障泄漏、LPS易位，驱动全身炎症。短链脂肪酸（SCFAs）减少加剧免疫失调。微生物组特征与健康衰老相关，干预策略包括益生菌、粪便移植（FMT）。

9 结论

免疫衰老由细胞衰老、表观遗传改变、慢性炎症和信号通路失调共同驱动，导致感染、癌症和慢性病风险增加。分子标志物（如p16、p21、SASP）和单细胞技术为靶向干预提供路线图。

10 未来展望

需关注鼠类与人类衰老表型差异，整合遗传、环境因素，采用纵向单细胞研究和多组学技术，结合人工智能算法开发个性化抗衰老策略。