综述：免疫衰老与代谢重编程在MASLD中的作用：年龄依赖性免疫代谢恶性循环与治疗机遇

本综述深入剖析了年龄相关性代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的核心机制，提出了一个以“免疫代谢恶性循环”为中心的理论框架。文章指出，线粒体功能障碍和活性氧（ROS）积累是循环的核心，驱动NLRP3炎症小体激活、CD8+ T细胞耗竭和调节性T细胞（Treg）功能失调，并通过肠-肝轴进行系统性放大。作者强调，突破当前治疗瓶颈亟需转向靶向多个节点的联合策略（如线粒体保护剂、免疫调节剂和肠道微生态调节剂），为开发老年MASLD的精准疗法提供了新视角。

　　

1 Introduction

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种在排除其他明确病因后发生的异质性肝脏疾病，其发病机制复杂，涉及多种因素的相互作用。该疾病以肝脏脂质堆积、脂毒性、胰岛素抵抗、肠道菌群失调和炎症为特征。随着全球人口老龄化程度加剧，MASLD的患病率呈现显著上升趋势，尤其在老年群体中，其进展为晚期纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）的风险显著增高。目前，尚无治疗MASLD的精准靶向药物，主要干预手段仍是生活方式调整，但患者长期坚持难度较大。

免疫衰老（即年龄相关的免疫系统功能衰退）和代谢重编程（即细胞代谢的适应性重塑）被认为是驱动年龄相关性MASLD的关键因素，二者共同促成了慢性低度炎症和代谢应激状态。衰老的免疫细胞清除病原体和 debris 的能力下降，同时还会自发分泌促炎因子。

MASLD对老年人群的影响尤为严重，不仅表现为患病率更高，还体现为疾病进展更快。与年轻患者相比，老年MASLD患者发展为晚期纤维化、肝硬化和HCC的风险显著增加。此外，MASLD并非独立的肝脏疾病，它常与肌少症、衰弱和多重共病（如2型糖尿病、心脏病）等其他年龄相关健康问题交织并存，这些合并症共享胰岛素抵抗和慢性低度炎症等共同的病理生理基础，彼此之间形成恶性循环，使得老年MASLD的管理更为复杂。因此，针对老年MASLD的治疗必须采取整体视角，综合管理肝脏和肝外合并症。

既往研究已提出“多重打击”和“肠-肝轴”等假说来阐释MASLD的发病机制，但它们可能未能充分体现衰老过程中免疫-代谢交互的核心作用。本综述在此基础上提出了一个新的整合概念——年龄依赖性的免疫代谢恶性循环，该循环将上述多种元素整合为一个自我放大的反馈环路。

2 The initiation and core of the cycle

年龄依赖性免疫代谢恶性循环的启动源于多种年龄相关病理因素的汇聚。具体而言，肝细胞中的端粒磨损会降低其再生能力并促进细胞衰老；同时，脂肪组织扩张导致游离脂肪酸（FFAs）过度释放和脂肪因子失调，引发脂毒性；此外，肠道菌群失调会破坏肠道屏障功能，导致微生物移位和内毒素血症。这三项基本的衰老过程共同建立了持续的代谢应激和慢性低度炎症状态，进而为肝脏线粒体功能障碍的发生提供了必要的病理基础。

处于这个自我放大循环核心的是线粒体功能障碍，它作为中枢整合并放大病理信号。衰老触发因素的共同作用通过脂质过氧化和蛋白质损伤破坏了线粒体的结构完整性，同时通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）来抑制线粒体生物合成。这些改变严重损害了电子传递链（ETC）的功能，导致ATP生成减少、电子泄漏增加，进而引起活性氧（ROS）的过量产生。由此产生的氧化应激会进一步损伤线粒体成分，形成一个加剧线粒体损伤的正反馈循环。此外，膜稳定性下降导致线粒体DNA（mtDNA）泄漏，释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活模式识别受体并启动先天免疫反应，从而将代谢功能障碍与炎症激活联系起来。

由线粒体功能障碍产生的ROS作为关键的信号介质，将细胞损伤传播到整个肝脏微环境，从而放大疾病进程。肝细胞来源的ROS直接促进免疫细胞的衰老和激活，而衰老的免疫细胞又释放促炎细胞因子，进一步损害肝细胞线粒体功能。这种相互交叉对话建立了一个自我强化的循环，其中代谢功能障碍和免疫激活相互加剧，构成了驱动MASLD进展的基本反馈机制。持续的氧化应激还会诱导内质网应激、促进脂质过氧化并激活细胞死亡通路，共同导致肝细胞损伤和炎症。这个由线粒体衰竭和氧化损伤相互连接构成的网络，形成了在年龄相关性MASLD中推动肝损伤持续循环和放大的核心病理引擎。

3 The self-amplifying loop of the cycle

在线粒体功能障碍和ROS积累的基础上，恶性循环通过先天性和适应性免疫的失调而推进。线粒体损伤（ROS/mtDNA泄漏）会激活Kupffer细胞中的NLRP3炎症小体，导致其进入代谢激活的促炎状态，并持续分泌白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6等细胞因子。这种炎症环境不仅直接促进肝细胞损伤，还对适应性免疫细胞施加了巨大的压力。

CD8⁺ T细胞因PGC-1α受到抑制而出现线粒体功能受损，导致ROS过量产生，并驱动其向耗竭表型转变，细胞毒性降低。与此同时，调节性T细胞（Treg）失去了免疫抑制功能，其特征是IL-10分泌减少而转化生长因子β（TGF-β）分泌增加，从而获得促纤维化特性。CD8⁺ T细胞免疫监视功能的丧失和功能失调的Tregs调控能力的丧失，这双重损害为持续炎症、肝星状细胞活化和胶原沉积创造了一个许可的环境。

随之而来的纤维化重塑扭曲了肝脏结构，加剧了缺氧和代谢应激，这又反过来放大了线粒体功能障碍，从而完成了自我强化的循环闭环。除了Kupffer细胞和T细胞，其他免疫细胞亚群也参与此循环。年龄相关的B细胞变化会促进促炎细胞因子的分泌，而自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性随衰老而下降，削弱了清除受损肝细胞的能力。此外，对微生物代谢物敏感的黏膜相关恒定T（MAIT）细胞在衰老和代谢性疾病中均表现出功能改变，这为肠道菌群失调与肝脏免疫功能障碍之间提供了潜在的机制联系。总体而言，这些免疫扰动使驱动老年MASLD进展的免疫代谢恶性循环得以持续。

4 Systemic propagation of the cycle

MASLD中的免疫代谢恶性循环并不局限于肝脏。它通过肠-肝-免疫轴进行系统性传播，驱动多器官功能障碍。年龄相关的肠道菌群失调通过减少胆汁盐转化细菌和损害法尼醇X受体（FXR）/G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）信号传导，破坏了胆汁酸稳态。这些改变损害了葡萄糖和脂质代谢，削弱了肠道屏障完整性，增加了通透性。其结果，病原体相关分子模式（PAMPs），特别是脂多糖（LPS），可穿过肠道屏障，形成免疫复合物，并通过门静脉循环到达肝脏。

在肝血窦内，Kupffer细胞通过FcαR和FcγR识别并吞噬这些微生物来源的复合物，启动强烈的促炎反应。这种肠道来源的信号建立了一个前馈循环，其中肝脏炎症进一步损害肠道屏障功能，维持慢性免疫激活并促进纤维化形成。

与此同时，肝脏炎症产生系统性影响。衰老相关分泌表型（SASP）因子——包括IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和TGF-β——进入循环，驱动内皮功能障碍和动脉粥样硬化，损害血脑屏障完整性并促进神经炎症，以及在外周组织中诱导胰岛素抵抗、肌肉萎缩和骨质流失。这些过程加速了心血管疾病和神经退行性疾病，同时加剧了衰弱和肌少症。因此，肠-肝-免疫轴建立了一个双向且自我强化的通路，其中微生物失调、肝脏炎症和系统性衰老表型相互延续，放大了老年个体MASLD的进展。

5 Therapeutic approaches targeting the immune-metabolic cycle

该免疫代谢恶性循环的系统性和自我强化特性带来了巨大的治疗挑战。因此，有效打破此循环需要从单一疗法转向联合策略，同时靶向多个病理节点。这种综合方法应首先解决处于循环核心的线粒体功能障碍。像Elamipretide这样能够稳定线粒体膜并减少ROS产生的化合物具有应用前景。这可以辅以烟酰胺单核苷酸（NMN）等NAD⁺前体来增强线粒体生物合成和氧化应激抵抗，临床试验支持该方法可改善老年MASLD患者的胰岛素敏感性。

同时靶向炎症放大环路至关重要。这可以通过双重机制药物实现，例如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，它们既能提供代谢益处，又能通过调节耗竭的CD8⁺ T细胞群体发挥抗炎作用。可以使用像cenicriviroc这样的趋化因子受体拮抗剂来阻断炎性单核细胞的募集并抑制先天免疫激活。同时，必须通过针对肠-肝轴的干预措施来解决外周驱动因素。FXR激动剂可以恢复胆汁酸稳态，而以微生物组为靶点的疗法则旨在增强肠道屏障功能，从而减少微生物抗原易位和随之而来的肝脏炎症。

然而，上述主要在啮齿类模型中验证的策略的转化潜力需要审慎评估。存在显著的“转化鸿沟”，例如数种在小鼠中表现出强效作用的药物在人体试验中失败。这种差异凸显了临床前模型固有的局限性，它们通常未能充分模拟人类老年MASLD的慢性、异质性和免疫衰老微环境。因此，尽管联合治疗的原理在机制上是合理的，但其成功与否取决于未来在先进的人源化或老年动物模型以及最终经过良好分层设计的临床试验中的验证。

该免疫代谢网络的复杂性逻辑上导向了这些合理设计的联合疗法。将线粒体保护剂、免疫调节剂和肠-肝轴调节剂进行战略组合，有望产生协同效应，从而有效打破MASLD进展的自我放大特性，提供优于传统单一疗法的临床结果。

6 Future challenges and research prospects

将所提出的免疫代谢恶性循环从理论框架转化为临床实践面临若干关键挑战与机遇。一个主要且根本的障碍是弥合临床前模型与人类疾病之间的转化鸿沟。这不仅需要在不同年龄阶段的人类中验证该模型，还需要批判性地重新评估我们所使用的实验系统。许多在小鼠中有效的疗法在人体试验中失败，这就要求开发新一代动物模型，这些模型应将衰老作为核心因素、包含多系统共病和人源化免疫系统，以真实反映人类状况。

这种验证需要在老年队列中进行纵向研究，追踪免疫和代谢参数——如mtDNA损伤、NLRP3活性和T细胞耗竭标志物——以及MASLD的进展，并优先采用来自多组学方法（单细胞RNA测序、空间转录组学、代谢组学）的人类数据。

此外，一些关键的衰老特异性问题仍未得到解答：免疫细胞中的线粒体功能障碍是否存在一个临界阈值，超过此阈值该循环将变得不可逆转？我们能否开发出生物标志物组合来动态监测个体在该循环中的位置并指导个性化治疗，从而为临床试验实现更好的患者分层？

此外，在衰老的MASLD微环境中，未被充分研究的免疫细胞群体——特别是B细胞、衰老的NK细胞和MAIT细胞——的具体贡献是另一个关键的知识空白，值得深入研究。至关重要的是，不能孤立地看待这个循环。未来的研究必须确定其与老年综合征之间的相互作用。必须研究来自肝脏的SASP因子如何加剧肝外衰老表型（如肌少症和衰弱），以及反之，预先存在的衰弱如何通过降低代谢储备来放大肝脏循环。应用单细胞和空间转录组学对于解决这些问题至关重要，能够精确绘制衰老MASLD肝脏微环境中的免疫细胞异质性和细胞间通讯。

除了这些挑战，新兴疗法为打破该循环提供了新途径。Senolytics通过清除衰老细胞来靶向炎症性SASP，直接减轻一个关键的循环放大器。线粒体自噬诱导剂旨在恢复线粒体质量控，强化核心以抵抗代谢损伤。同时，晚期临床试验正在推进有效的微生物群靶向疗法，包括工程益生菌和噬菌体方法，以抑制肠-肝轴激活。将这些靶向衰老、线粒体健康和菌群失调的策略整合到联合方案中，代表了打破老年MASLD恶性循环的下一个前沿领域。

最终，克服这些挑战将为超越基于组织学的分期、转向“免疫代谢分期”系统铺平道路，这对于为老年人群制定有效的多靶点干预措施至关重要。

7 Conclusion

总而言之，通过整合当前免疫学和代谢领域的证据，我们构建了一个以年龄依赖性免疫代谢恶性循环为核心的概念模型。提出该框架并非作为最终结论，而是作为一个工具，用以合理解释临床观察结果并指导未来研究，从而理解MASLD在老年群体中的加速进展。该模型的核心前提是，线粒体功能障碍作为一个病理枢纽，在功能上将免疫衰老、代谢重编程和纤维化联系起来。该循环通过细胞内和器官间的交叉对话（最显著的是通过肠-肝轴）得以持续，系统性地传播炎症并导致多器官衰老。

虽然免疫代谢循环框架提供了一个整合性的解释，但它并不排除其他机制。例如，有证据表明年龄相关的脂毒性可能是主要驱动因素，而免疫功能障碍是次要后果。我们的模型认为这些过程是相互关联且相互强化的。此外，该循环可能并非普遍适用，这凸显了基于主要驱动因素进行患者分层的必要性。未来的研究应致力于调和这些观点。

该模型的优势在于其对临床观察现象（如老年患者纤维化快速进展和高共病负担）的解释力及其对治疗开发的直接意义。它有力地论证了单一疗法注定会失败，因为它们仅靶向自我强化网络中的单个节点。相反，打破此循环需要合理的联合策略，同时靶向线粒体完整性、免疫炎症和肠道微生物生态。

然而，必须解决几个衰老特异性的知识空白才能将此框架转化为临床实践。首先，是否存在一个线粒体功能的临界阈值，超过此值该循环将变得不可逆转？第二，预先存在的年龄相关疾病（如肌少症和衰弱）如何与肝脏循环相互作用并放大其效应？第三，我们能否定义生物标志物组合来动态判断患者处于该循环的哪个阶段并指导个性化治疗？

未来研究采用单细胞多组学和空间转录组学技术，对不同MASLD阶段的衰老人类肝脏进行分析，对于验证该模型预测的空间和细胞相互作用至关重要。最终，从基于组织学的分期转向基于免疫代谢的分期系统，代表了开发能够阻止（而不仅仅是减缓）年龄相关性MASLD进展的有效、个性化干预措施的下一前沿领域。