一例铁负荷过重相关性性腺功能减退症及Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser综合征的地中海贫血患者

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：A Case of Iron Overload–Associated Hypogonadism and Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser Syndrome in a Patient With Thalassemia

22岁依赖输血的地中海贫血女性因原发闭经就诊，经MRI证实前叶铁沉积致低促性腺激素性腺功能减退症，同时合并müllerian发育不良（MRKH综合征）。此罕见双重病因提示需综合评估内分泌与生殖系统异常，早期诊断对多学科干预至关重要。

　　该病例报告描述了一位22岁女性患者，患有依赖输血的β-地中海贫血重型（β-thalassemia major），并伴有原发性闭经（primary amenorrhea）。通过全面的检查，发现其原发性闭经的病因具有双重性：一是由于垂体铁过载引起的下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴功能减退，二是与梅耶-罗基坦斯基-库斯特-哈user综合征（MRKH syndrome）一致的子宫发育不良。磁共振成像（MRI）显示前叶垂体存在铁沉积，而子宫等子宫系统结构发育不全。该病例突显了在β-地中海贫血重型患者中，铁诱导的下丘脑-垂体功能减退与MRKH综合征共存的可能性，尽管这两种情况可能单独出现，但其同时存在的病例较为罕见。及时识别这些重叠的病理变化对于准确诊断、有效管理和适当咨询至关重要。

β-地中海贫血是一种影响血红蛋白合成的血液疾病，其中β-地中海贫血是最常见的亚型，主要由于血红蛋白β链合成异常，导致无效红细胞生成和慢性贫血。根据病情严重程度，β-地中海贫血可分为依赖输血的β-地中海贫血（TDT）和非依赖输血的β-地中海贫血。依赖输血的β-地中海贫血患者通常需要从婴儿时期开始接受定期的终身输血治疗，而非依赖输血的患者则只需偶尔输血。尽管输血治疗可以有效纠正贫血并显著改善生存率，但其潜在的副作用包括铁过载，进而引发多种系统性并发症，如心脏衰竭、肝硬化以及内分泌问题，尤其是性腺功能减退。性腺功能减退是这些患者中最常见的内分泌并发症，尤其在女性患者中，常表现为原发性闭经。

原发性闭经的病因可以分为两大类：一是与性器官发育异常有关，二是与下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍有关。其中，子宫发育不良是导致原发性闭经的一个重要解剖学原因，占原发性闭经病例的10%至15%。该病症表现为子宫、输卵管以及阴道上三分之一部分的先天性缺失或发育不全，尽管卵巢功能和外生殖器正常。在本病例中，患者由于β-地中海贫血重型引起的铁过载导致下丘脑-垂体功能减退，并且同时存在MRKH综合征，因此表现出原发性闭经的症状。

该患者在4个月大时被诊断为β-地中海贫血，此后持续接受每周两次的输血治疗以及去铁酮（deferiprone）的铁螯合治疗，但患者自述治疗依从性较差。她于11岁时接受了脾切除手术，并在1年前被诊断为1型糖尿病。此外，她还报告了原发性闭经，但从未接受过相关检查。体检发现她营养状况不佳，但生命体征稳定。她表现出苍白、轻度黄疸、颧骨突出以及前额突出等体征，且第二性征发育不全，表现为Tanner阶段1的乳房发育和无阴毛或腋毛。外生殖器外观正常，但腹部检查发现肝脏肿大，肝脏跨度为18厘米。初步实验室检查显示严重贫血（血红蛋白：61 g/L，红细胞压积：20.6%），白细胞增多（白细胞计数：32 × 10?/L）以及网织红细胞计数升高（1.8%）。外周血涂片结果显示正常大小的细胞伴有大红细胞、泪滴形细胞和多色性，符合白细胞-红细胞生成异常的特征。血红蛋白电泳确认为β-地中海贫血重型，同时胎儿血红蛋白水平升高（85.8%），血红蛋白A水平降低。铁代谢指标显示铁过载，包括血清铁升高（38 μmol/L）、铁蛋白显著升高（2000 μg/L）和转铁蛋白饱和度升高（112%），同时总铁结合力和未饱和铁结合力降低。肝功能检查结果显示胆红素（总胆红素：53.2 μmol/L）和肝酶（碱性磷酸酶：145 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶：58 U/L，丙氨酸氨基转移酶：64 U/L）水平升高。血红蛋白A1C为10.4%，确认了糖尿病控制不佳。胸部X光、心电图和超声心动图检查未发现显著异常。

初步诊断为严重贫血、青铜糖尿病（即由于铁过载引起的糖尿病）以及原发性闭经。患者随后住院，接受了两单位的浓缩红细胞输血、胰岛素治疗、维生素补充以及继续的铁螯合治疗。由于铁过载可能引发系统性并发症，进一步的评估被实施。腹部超声检查发现弥漫性肝病，并偶然发现子宫未显示，随后的盆腔超声检查进一步确认了这一发现。激素评估显示促黄体生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）水平降低，而催乳素水平正常，同时促甲状腺激素（TSH）水平升高。游离T3和游离T4水平在正常范围内。脑部磁共振成像（MRI）用于评估垂体功能，结果显示前叶垂体出现弥漫性低信号，后叶垂体的明亮斑点正常。此外，双侧脉络丛和前叶垂体可见含铁血黄素沉积，表明铁沉积已对前叶垂体造成损伤。

尽管原发性闭经和第二性征缺失最初被认为是铁诱导的HPO轴功能减退所致，但子宫缺失促使进一步的检查。盆腔MRI（T2加权矢状位图像）显示子宫、宫颈和阴道上三分之一部分明显发育不全，而双侧卵巢和阴道下三分之一部分外观正常。这些发现符合MRKH综合征的特征。染色体分析确认为46 XX，排除了雄激素不敏感综合征的可能性。通过肝脏MRI使用T2加权成像和R2弛豫率测量，发现T2*值为8.4毫秒，对应的肝脏铁浓度为3.7 mg/g。这表明肝脏铁含量升高（正常值<1.8 mg/g），但仍在铁螯合治疗的最佳范围内（3.2–7.0 mg/g）。最终诊断包括β-地中海贫血重型、严重贫血、铁过载引起的青铜糖尿病、前叶垂体含铁血黄素沉积导致的下丘脑-垂体功能减退，以及MRKH综合征。

在该患者的治疗中，铁螯合治疗被加强，加入去铁胺（deferasirox）以提高疗效。她继续接受胰岛素治疗，并被开具维生素B复合物、叶酸、钙和维生素D补充剂，以解决营养缺乏并预防骨质疏松。她还接受了关于药物依从性和定期随访的咨询。患者对治疗反应良好，目前仍处于密切监测之下。

铁过载在β-地中海贫血患者中较为常见，主要是由于依赖输血治疗的TDT患者需要长期接受输血，以及非依赖输血的β-地中海贫血患者因血清铁调素（hepcidin）水平被抑制而增加胃肠道铁吸收。由于人体缺乏排除多余铁的机制，铁会在多个器官中积累，包括肝脏、胰腺、心脏以及内分泌腺体。在中枢神经系统中，铁沉积主要发生在前叶垂体，这可能导致垂体功能减退，并引发一系列并发症，如性腺功能减退、生长迟缓和甲状腺功能减退。性腺功能减退是β-地中海贫血重型患者中最常见的内分泌并发症，占病例的50%以上。下丘脑-垂体功能减退（即继发性性腺功能减退）是最常见的类型。通常情况下，垂体铁沉积始于儿童早期，但由于HPO轴尚未成熟，因此在青春期前难以检测到垂体功能障碍。

对于β-地中海贫血重型女性患者，原发性闭经是常见的表现，而继发性闭经则可能在治疗不充分的情况下发生。原发性闭经的临床诊断标准为，女性在15岁或月经初潮后3年内未出现月经。病因包括解剖学异常和HPO轴功能障碍。诊断通常涉及病史、体格检查、妊娠试验以及激素水平测定（包括FSH、LH、TSH和催乳素）。盆腔超声检查有助于评估子宫结构。如果发现子宫缺失，需进行染色体分析，以区分MRKH综合征（46 XX）和雄激素不敏感综合征（46 XY）。

在本病例中，低促性腺激素水平和MRI结果共同确认了铁诱导的下丘脑-垂体功能减退。然而，盆腔MRI的偶然发现提示子宫发育不全，从而进一步确认了MRKH综合征。与大多数MRKH综合征患者不同，本病例中的患者表现出第二性征缺失，这使得同时存在解剖学和激素学病因的双重病理表现极为罕见。因此，该病例强调了对原发性闭经患者进行全面的内分泌和解剖学评估的重要性。

MRKH综合征的管理包括通过手术或非手术方法创建人工阴道，以及为妊娠提供辅助生殖选项。建议早期进行雌激素替代治疗，以促进第二性征的发育和维持生殖系统健康。同时，优化铁螯合治疗是长期管理的关键。早期识别对于有效干预至关重要，因为即使在强化铁螯合治疗的情况下，内分泌功能障碍可能仅部分可逆。尽管MRKH综合征和β-地中海贫血相关的性腺功能减退都是导致闭经的已知原因，但两者同时出现的情况仍较为罕见。因此，该病例突显了在面对闭经患者时，进行系统性检查和综合评估的必要性，以排除多种可能的病因并制定个性化的治疗方案。