“肺中的肝回声”：胸部肿瘤学中的诊断“斑马”（指一种具有特殊诊断价值的征象）

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Echoes of Liver in the Lung: A Diagnostic Zebra in Thoracic Oncology

肝细胞腺癌（HAC）是一种罕见的肺外腺癌，影像学与肝细胞癌相似。本研究报道一例65岁女性患者，因呼吸困难就诊，影像学显示右肺多发性肿块伴纵隔淋巴结肿大，活检确诊为肺HAC。分子检测发现KRAS Q61H突变（无靶向治疗），患者拒绝系统治疗。讨论指出肺HAC诊断需结合免疫组化（HepPar1、glypican-3等），预后差且缺乏标准治疗方案，强调共享决策和个体化治疗的重要性，呼吁建立国际病例注册库以完善诊疗策略。

　　 hepatoid腺癌（HAC）是一种罕见且具有侵袭性的非肝源性腺癌亚型，其病理特征和功能表现与肝细胞癌（HCC）相似。肺部HAC更是极为罕见，常常给临床诊断和治疗带来挑战。本文描述了一位65岁女性患者的病例，该患者患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）和高血压，因进行性呼吸困难而就诊。影像学检查显示右肺存在多个肿块及纵隔淋巴结肿大。通过活检确诊为肺部HAC，且分子检测未发现可靶向治疗的突变。患者拒绝接受系统治疗，这突显了肺部HAC在管理上的复杂性，以及在缺乏有效治疗手段时，尊重患者意愿和共享决策的重要性。此外，这也反映了肺部HAC需要更多基于证据的治疗方案。

肺部HAC的临床表现与肝细胞癌相似，其病理特征包括嗜酸性胞浆、梁状结构以及对肝细胞癌标志物如HepPar1、glypican-3和arginase-1的阳性反应。然而，由于其罕见性，目前尚无统一的治疗指南。通常情况下，肺部HAC的治疗方案遵循非小细胞肺癌（NSCLC）的标准流程，但近年来，基于程序性死亡配体1（PD-L1）和肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物的免疫治疗也受到关注。然而，肺部HAC的治疗仍面临诸多难题，特别是在缺乏可靶向突变的情况下，患者的选择可能影响治疗效果。

本文中，患者表现出多种症状，包括进行性呼吸困难、咳嗽、失眠以及面部和下肢水肿。她需要吸氧治疗，并且血压升高，但经过糖皮质激素减量后有所改善。她的社会史显示有20年吸烟史（已戒烟15年），并间歇性使用医用大麻；无饮酒或使用非法药物的记录。家族史显示其母亲患有乳腺癌，父亲患有前列腺癌。妇科史显示她于1999年因卵巢囊肿接受了全子宫切除术，但病理资料不可用。影像学检查显示右肺存在多个肿块及纵隔淋巴结肿大，同时伴有上腹部和腹膜后淋巴结肿大。经皮穿刺活检显示为肺部HAC，免疫组化结果显示AE1/3、CAM5.2、HepPar1、glypican-3和arginase-1呈阳性反应，而其他标志物如TTF-1、napsin A、chromogranin、CK7、CK20、PAX8、ER和p40则呈阴性。这一免疫组化特征支持肺部HAC的诊断，排除了原发性肝细胞癌的可能性。

在肿瘤多学科会诊中，建议进行同步化疗和放疗，随后根据PD-L1和分子检测结果考虑免疫治疗。然而，患者拒绝接受化疗和免疫治疗，以避免静脉治疗和置入输液港。她寻求第二意见，并被转介至门诊进行评估。该病例展示了肺部HAC在诊断和治疗中的复杂性，尤其是在缺乏可靶向突变的情况下，患者的选择可能对治疗方案产生重要影响。

肺部HAC的病理特征与肝细胞癌相似，但其临床表现却具有独特的挑战。许多肺部HAC患者会出现升高的α-胎蛋白（AFP）水平，但也有部分患者AFP水平接近正常。文献显示，高达30%的肺部HAC病例不产生AFP，这提示如果仅依赖血清标志物进行诊断，可能会遗漏一些病例。肺部HAC的预后通常较差，主要是由于其侵袭性较强，且多数患者在确诊时已处于晚期，早期淋巴结和远处转移常见。然而，早期诊断和多模式治疗可以改善预后，这进一步强调了快速诊断和治疗的重要性。

在临床表现方面，肺部HAC通常表现出侵袭性行为，如快速的局部浸润和早期的淋巴结转移。尽管远处转移在诊断时较为常见，但该患者在确诊时为IIIB期，尚未出现远处转移，这为潜在的根治性治疗提供了机会。然而，患者拒绝接受系统治疗，这突显了患者自主权和共享决策的重要性。由于肺部HAC的侵袭性和缺乏有效的单一治疗手段，拒绝系统治疗可能会加速病情进展，缩短生存期，并丧失根治的机会。在没有化疗或放疗的情况下，局部和区域的进展以及最终的转移风险较高，这构成了治疗上的两难局面。

在治疗方案的选择上，由于缺乏可行的靶向治疗手段，且患者拒绝接受系统治疗，管理重点转向支持性治疗和可能的局部放疗以缓解症状。这表明肺部HAC在治疗方面需要更多的研究，特别是在基因组特征和治疗反应方面。建立国际注册系统对于收集标准化数据、制定基于证据的治疗指南至关重要，而不是依赖于个案经验。由于报道的病例数量有限，关于肺部HAC的生存率、治疗策略和基因组特征的基本问题仍未解决。一个注册系统可以记录患者的年龄、分期、分子特征、治疗反应和长期预后，从而指导未来的管理。

肺部HAC的诊断和治疗仍然充满挑战，特别是在缺乏可靶向突变的情况下，患者的治疗选择可能对整体预后产生重大影响。在患者拒绝标准治疗的情况下，医疗团队需要通过共享决策来尊重患者意愿，并强调支持性或姑息性治疗的重要性。提高对这些罕见肿瘤的认识和分子特征的研究是迫切需要的。在这一领域取得进展可能会为更好的治疗方案开辟新的途径。同时，个体化的治疗策略仍然是必不可少的。

肺部HAC的临床和分子特征揭示了其与肝细胞癌的相似性，同时也凸显了其独特性。从病理角度来看，肺部HAC与肝细胞癌的相似性在于其组织学特征和免疫组化反应，但其临床表现则更接近于其他类型的肺癌。由于肺部HAC的罕见性，目前尚无明确的治疗方案，因此需要更多的研究来探索其潜在的治疗策略。此外，随着对肺部HAC的认识不断加深，未来可能开发出更具针对性的治疗手段，以改善患者的生存率和生活质量。

在分子层面，该病例中发现了一种KRAS Q61H突变。尽管存在针对KRAS G12C的靶向治疗手段，但Q61H突变无法被现有药物靶向，通常与较差的预后和治疗耐药性相关。KRAS突变在非小细胞肺癌中较为常见，其中G12C约占13%，是可靶向的突变类型，而Q61H突变则极为罕见（<1%），与更差的治疗结果和对靶向药物的固有耐药性相关。在肺部HAC中，KRAS突变较为少见，而Q61H突变则没有直接的靶向治疗手段，这进一步限制了治疗选择。尽管该肿瘤具有微卫星稳定性和中等的TMB（9.5突变/Mb），可能提示某些免疫治疗的响应性，但关于肺部HAC的免疫治疗数据仍然有限，主要来自非小细胞肺癌的相关研究。

该病例的治疗建议包括基于PD-L1和TMB的免疫治疗，但由于患者拒绝接受系统治疗，最终的治疗方案只能是支持性治疗和可能的局部放疗。这表明在缺乏可行的靶向治疗手段的情况下，患者的治疗选择可能对预后产生重要影响。同时，这也强调了建立国际注册系统的重要性，以便更好地理解肺部HAC的临床和分子特征，并为未来的治疗方案提供依据。

肺部HAC的病例虽然罕见，但其临床和病理特征表明其具有较高的侵袭性，且缺乏明确的治疗手段。因此，对于肺部HAC的患者，医疗团队需要在诊断和治疗过程中保持高度警惕，尤其是在缺乏典型标志物的情况下。同时，由于患者的治疗选择可能影响预后，医疗团队需要在治疗决策中充分考虑患者的需求和意愿，以实现最佳的治疗效果。这进一步突显了共享决策在临床实践中的重要性，以及对患者进行个体化治疗的必要性。

在未来的临床研究中，需要进一步探索肺部HAC的基因组特征和治疗反应，以寻找更有效的治疗手段。同时，建立国际注册系统对于收集标准化数据、制定基于证据的治疗指南至关重要。随着对肺部HAC的研究不断深入，未来可能会发现更多潜在的治疗靶点，从而为患者提供更个性化的治疗方案。这不仅有助于改善肺部HAC患者的生存率和生活质量，也能够推动这一领域的发展，为其他罕见肿瘤的研究提供参考。

此外，肺部HAC的病例还提醒我们，在面对罕见疾病时，医疗团队需要具备更高的专业素养和诊断能力。由于其与肝细胞癌的相似性，容易与其他类型的肿瘤混淆，因此需要通过详细的影像学检查和免疫组化分析来明确诊断。同时，对于患者的选择，医疗团队需要充分沟通，以确保患者理解治疗的利弊，并做出符合自身需求的决定。这种基于患者意愿的治疗选择虽然可能影响预后，但也是医疗伦理的重要体现。

总之，肺部HAC是一种罕见且具有侵袭性的非小细胞肺癌亚型，其诊断和治疗面临诸多挑战。由于缺乏可靶向突变和系统治疗的可行性，患者的治疗选择可能影响预后。因此，建立国际注册系统、开展更多研究以及提高对肺部HAC的认识，是改善这一疾病管理的重要步骤。同时，医疗团队需要在治疗过程中尊重患者意愿，通过共享决策来实现最佳的治疗效果。这不仅有助于提高患者的生存率和生活质量，也能够推动整个肺癌治疗领域的发展。