综述：冠状动脉疾病中免疫衰老的病理生理机制

本综述系统阐述了免疫衰老（Immunosenescence）在冠状动脉疾病（CAD）中的核心作用，揭示了T细胞、B细胞、巨噬细胞等功能失调及炎症衰老（Inflammaging）如何驱动慢性炎症与动脉粥样硬化，并探讨了靶向造血干细胞（HSC）、免疫代谢重编程及胸腺再生等干预策略的转化前景。

　　

1 引言

冠状动脉疾病（CAD）是最常见的冠心病类型，以冠状动脉内动脉粥样硬化斑块的积聚为特征。国家健康与营养调查（NHANES）数据显示，2011年至2014年间，≥80岁男性CAD患病率（30.6%）高于女性（21.7%）。ARIC研究进一步发现，65–84岁人群中，黑人心肌梗死（MI）发病率高于白人。免疫衰老在其发生与进展中扮演关键角色。

免疫衰老是一个涉及器官重塑和多层细胞调控的复杂过程，导致免疫功能下降、老年个体对感染和疫苗反应减弱。通过驱动T细胞、B细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞群的功能障碍，免疫衰老促进慢性炎症、血管损伤和动脉粥样硬化斑块进展。近年来，针对免疫衰老的干预策略——如恢复造血干细胞功能、重建T细胞和B细胞区室、调控巨噬细胞极化和效应程序、以及胸腺再生——已取得实质性进展。

2 免疫衰老与CAD

2.1 T细胞

随着免疫系统老化，T细胞群体平衡发生改变：初始T细胞减少，记忆性和衰老T细胞扩增。衰老T细胞通常丢失CD28、获得CD57表达，这些细胞终末分化，具有强促炎和细胞毒性活性，且对抗凋亡和调节性T细胞（Tregs）的调控具有抵抗性。研究显示，CD28^?CD57⁺ T细胞可直接或间接杀伤内皮细胞，导致血管损伤。其扩增与炎症反应增强和氧化应激升高相关，二者均促进动脉粥样硬化和CAD发病。

2.2 B细胞

B细胞在动脉粥样硬化中发挥双向调控作用。滤泡B细胞（FO B细胞）是促动脉粥样硬化的主要群体，通过与滤泡辅助T细胞（Tfh）协作，激活并进入生发中心，分化为GC B细胞，产生高亲和力IgG自身抗体，靶向氧化特异性表位（OSEs）。这些抗体在高脂条件下增加，放大炎症并扩大斑块。相反，边缘区B细胞（MZ B细胞）以T细胞依赖方式产生具有动脉保护作用的IgM。B1a/B1b细胞同样通过分泌天然IgM识别OSEs，促进氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和非免疫原性清除凋亡细胞。IL-10⁺调节性B细胞与斑块严重程度呈负相关，但其保护作用可能部分不依赖IL-10。总体而言，B细胞对动脉粥样硬化的影响取决于亚群身份、与Tfh细胞的交互以及抗体类型：IgG通常促进斑块进展，而IgM主要介导中和与清除。

2.3 巨噬细胞

巨噬细胞在免疫衰老中的变化是一个多因素驱动的复杂过程，核心是功能受损与细胞衰老相关特性获取之间的交互作用。巨噬细胞跨越炎症的启动和消退阶段，其M1（促炎）与M2（促修复）极化平衡随年龄发生组织和情境依赖性偏移：老化骨骼肌和黄斑变性中倾向于M2，而老年小鼠肠道神经系统退化中则转向M1。不论方向如何，任何失衡都会破坏宿主防御和消退程序，使老年人更易感染和慢性炎症。

功能上，衰老巨噬细胞显示吞噬作用和呼吸爆发减弱，Toll样受体（TLR）表达降低，对抗原刺激反应迟钝，LPS诱导的细胞因子产生减少。抗原提呈同样受损：IFN-γ刺激后，MHC II类分子诱导和激活T细胞能力降低，减缓和削弱适应性免疫。在组织修复中，衰老改变趋化因子环境和巨噬细胞浸润模式，延迟胞葬作用，从而损害伤口愈合。从细胞衰老角度看，老年或DNA修复缺陷 settings中的巨噬细胞上调p16INK4a和p21CIP1，获得SASP，呈现伸长形态和SA-β-gal活性——这些特征与其作为体内SASP来源放大炎症的作用一致。端粒生物学提供了更直接的病因线索：年龄相关端粒缩短或端粒酶缺失驱动氧化应激、线粒体异常和NLRP3炎症小体过度活化，进而损害吞噬作用、GM-CSF依赖性增殖和信号传导（如Stat5a氧化/磷酸化）。

2.4 炎症衰老（Inflammaging）

“炎症衰老”指衰老过程中出现的慢性、低度炎症状态。它以巨噬细胞为中心，以促炎和抗炎反应之间的复杂平衡为特征。根据现有文献，炎症刺激的主要来源是内源性、错误定位或结构改变的分子，源自受损或死亡细胞及细胞器（细胞碎片），这些被先天免疫系统受体识别。尽管这些分子的产生是生理性的并随年龄增加，但通过自噬、线粒体自噬和蛋白酶体降解的清除逐渐下降。这种“自身反应性/自身免疫”过程驱动慢性疾病的发作和进展，并可加速和放大局部及系统衰老。

“炎症衰老”是心血管疾病（CVD）的主要风险因素，以持续升高的促炎细胞因子为特征，驱动内皮损伤、血管重塑受损和动脉粥样硬化。这些细胞因子主要源自衰老T细胞和促炎巨噬细胞，反映了年龄相关免疫调节失败破坏组织稳态。在心脏应激、缺血损伤或代谢综合征期间，坏死细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），被先天免疫细胞上的模式识别受体（PRRs）感知，触发强烈炎症。随后分泌的促动脉粥样硬化细胞因子、活性氧物种（ROS）和活性氮物种（RNS）放大氧化应激，促进血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，并 foster 氧化低密度脂蛋白（LDL）积聚，后者被巨噬细胞摄取形成泡沫细胞并 destabilize 斑块。在T细胞轴线上，衰老相关毒性群体——尤其是CD8⁺CD28^? T细胞——的扩增与血管功能障碍密切相关，而产生IFN-γ的晚期分化CD4⁺CD28^? T细胞在不稳定型心绞痛中增加。在人群层面，老年男性中巨细胞病毒（CMV）相关动脉粥样硬化可能由较高比例的记忆CD4⁺ T细胞介导。

3 治疗策略

3.1 免疫祖细胞（造血干细胞）

针对造血干细胞（HSCs）的抗衰老干预可实施“损伤缓解、代谢稳定、端粒保护、极性校正和源替换”的综合方案。抑制p38应激通路并增强抗氧化防御可降低氧化应激，改善自我更新和造血潜能；恢复线粒体稳态（如通过上调Sirt3）和重建自噬——特别是重新激活分子伴侣介导的自噬（CMA）——有助于纠正能量失衡并增强造血韧性。在严格安全边界内，通过端粒酶激活/基因治疗或强化端粒结合蛋白来保持端粒完整性，可能缓解端粒驱动的DNA损伤反应和髓系偏斜。通过抑制过度活跃的cdc42（如使用小分子CASIN）校正细胞极性和谱系偏倚，可恢复HSC极性，增强淋巴祖细胞输出，并重建免疫稳态。“源替换”通过移植年轻供者的骨髓/造血移植物，在动物模型中延长寿命并改善神经行为，在人类中供者年龄印迹重建血液的表观遗传年龄，表明这是老年人免疫系统重置的可行途径。

3.2 T细胞和B细胞

针对老年人T细胞老化的干预可通过“重建数量、保存多样性、恢复功能和选择性去衰老”的综合框架推进。重建IL-7/IL-7R轴以扩大外周T细胞库；通过病原体管理（如CMV）和优化精准疫苗接种限制TCR库收缩和克隆扩增；通过抑制sestrin–p38应激通路逆转适应不良的表型重塑；表型引导下选择性去除或重编程“衰老样”亚群（CD28 low/?, CD27^?, CD57⁺, CD45RA⁺ CD27^?）；通过端粒/端粒酶定向策略校正细胞衰老。

B细胞老化的治疗策略遵循“清除促衰老亚群、保留有益群体和重建功能”的原则。选择性去除与免疫衰老和炎症衰老紧密相关的年龄相关B细胞（ABCs）；靶向 aged adipose B cells (AABs)；维持和恢复B-1细胞的抗菌“管家”功能及其IgM分泌；必要时使用CD19/B220/CD22清除鸡尾酒进行短期全局B细胞“重置”。

3.3 巨噬细胞

围绕“恢复感知—重新平衡极化—促进消退”的三元策略：靶向IL-2/抗CD40联合治疗可重新启用巨噬细胞激活T细胞和启动M1样炎症程序的能力；热量限制及其模拟物（如二甲双胍、白藜芦醇、雷帕霉素）可改善能量代谢和自噬，调节mTOR/AMPK通路，纠正M1/M2失衡，抑制慢性炎症；口服p38抑制剂可标准化TIM-4介导的胞葬作用和消退程序；同时采取措施对抗TLR表达减少和MHC-II诱导不足。

3.4 其他

免疫衰老保护策略分为四类。胸腺再生：以FOXN1为中心，方法包括基因治疗、移植FOXN1高表达胸腺上皮干细胞、体细胞重编程产生异位胸腺、以及用人类细胞重新填充脱细胞支架以恢复胸腺结构和初始T细胞输出；辅助因子如KGF、IGF-1、BMP4和IL-7/IL-22可进一步增强功能。靶向免疫代谢：热量限制（CR）及其模拟物通过抑制mTOR、激活AMPK/自噬和sirtuins、改善T和NK细胞功能来 attenuate 炎症衰老。衰老细胞清除：靶向抗凋亡通路的Senolytics或β-半乳糖苷酶激活前药减少SASP和系统炎症；针对uPAR等标志物的CAR-T细胞提供靶向消除。表观遗传调控：干预异常DNA甲基化和染色质状态，抑制逆转录转座子激活（如通过SIRT6激活），探索DNMT/HDAC定向药物。

4 结论与展望

冠状动脉疾病（CAD）与免疫衰老密切相关，年龄相关的免疫功能下降促进慢性炎症、血管损伤和动脉粥样硬化。通过T细胞、B细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞群的功能障碍，免疫衰老减弱免疫反应性并维持持续炎症活动。近年来，若干针对免疫衰老的干预策略已显示出初步前景，包括恢复造血干细胞功能、激活和 rejuvenate T细胞和B细胞区室、调节巨噬细胞活性、胸腺再生和免疫代谢重编程；这些方法共同为CAD提供了新的治疗方向。未来研究应优先阐明免疫衰老在CAD中的机制作用，开发精确、个性化的治疗策略，并在大规模临床试验中验证其安全性和有效性。整合免疫调节与代谢干预的联合方案可能代表一条重要的治疗途径，具有提高治疗效果和改善患者长期预后的潜力。