综述：嵌合开关受体与反向细胞因子受体在T细胞治疗中的应用：重编程T细胞以克服实体瘤微环境中的免疫抑制

本综述系统探讨了嵌合开关受体（CSR）和反向细胞因子受体（ICR）如何通过重编程T细胞信号来克服实体瘤微环境（TME）的免疫抑制。文章详细解析了CSR（如PD-1/CD28）将抑制性检查点信号转化为激活信号，以及ICR（如IL-4/IL-7）将抑制性细胞因子信号转化为刺激性信号的分子机制，为提升CAR-T细胞在实体瘤中的疗效提供了创新策略和临床转化视角。

　　

1 引言

过继性T细胞疗法已成为癌症治疗的变革性策略，其中嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液肿瘤中展现出显著临床成效。然而，其在实体瘤中的疗效仍受限，主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）阻碍T细胞浸润、持久性和功能。为应对这些挑战，创新性策略聚焦于重编程T细胞信号，嵌合非抗原受体（CNAR）应运而生，其可不依赖直接抗原识别调控T细胞活性。其中，嵌合开关受体（CSR）将抑制性检查点信号转化为激活信号，而反向细胞因子受体（ICR）则将抑制性细胞因子信号重定向以促进T细胞活化。

2 靶向PD-1通路

2.1 PD-1信号通路

PD-1是一种广泛表达于免疫细胞的跨膜蛋白，尤其在肿瘤浸润T细胞中高表达，通过与其配体PD-L1结合抑制T细胞受体（TCR）信号。肿瘤利用此通路上调PD-L1，导致T细胞耗竭和抗肿瘤反应减弱。

2.2 PD-1基CSR

研究将PD-1胞外域与CD28胞内域融合，构建PD-1/CD28 CSR，能结合PD-L1并将抑制信号转化为激活信号，增强T细胞活化、增殖及细胞因子释放。早期临床试验（如NCT02937844）显示，PD-1/CD28工程化T细胞治疗PD-L1⁺胶质母细胞瘤患者可增加T细胞浸润和细胞因子水平，且安全性良好。

2.3 PD-1基CSR与CAR联用

PD-1 CSR与CAR共表达可显著增强抗肿瘤效果。例如，CD19/HER2 CAR与PD-1/CD28 CSR联用能在PD-L1⁺环境下提升T细胞增殖和细胞因子释放，且对正常组织无毒性。临床试验NCT03258047证实，CD19靶向CAR与PD-1/CD28 CSR共表达在B细胞淋巴瘤患者中耐受良好，且抗肿瘤活性优于传统CAR-T细胞。

2.4 含其他共刺激域的PD-1基CSR

除CD28外，4-1BB和DAP10等共刺激域也被用于CSR设计。PD-1/4-1BB CSR可促进T细胞存活和记忆形成，临床前研究显示其能增强HER2 CAR-T细胞功能。PD-1/DAP10 CSR则诱导中央记忆表型，提升体内持久性和抗肿瘤免疫。

3 靶向其他信号通路

3.1 CTLA-4基刺激开关受体

CTLA-4通过竞争性结合CD80/CD86抑制T细胞活化。CTLA-4/CD28 CSR可逆转此抑制，增强抗肿瘤效应，但存在脱靶毒性和轻度移植物抗宿主病（GvHD）风险。新型CAR/CSR设计（如抗CD19 CAR与CTLA-4/4-1BB CSR联用）能提升疗效并降低细胞因子释放综合征（CRS）风险。

3.2 TIM-3基刺激开关受体

TIM-3配体在肿瘤中广泛表达。TIM-3/CD28 CSR与抗CD19 CAR联用可通过IL-21/Stat3轴增强细胞毒性，且无CRS毒性。结构优化表明，含较大CD28域的CSR诱导更强T细胞增殖。

3.3 TIGIT基刺激开关受体

TIGIT通过高亲和力结合CD155抑制T细胞功能。TIGIT/CD28 CSR能提升细胞因子分泌和抗肿瘤活性。双靶向PD-1/TIGIT/CD28 CSR可同时阻断PD-L1和CD155，增强CAR-T细胞在实体瘤中的疗效。

4 靶向细胞因子

4.1 靶向IL-4的ICR

IL-4在多种癌症中高表达。4αβ ICR（IL-4Rα胞外域与IL-2Rβ胞内域融合）可使CAR-T细胞在IL-4存在下增强增殖和细胞毒性。

4.2 IL-4/IL-7 ICR与CAR联用

IL-4/IL-7 ICR与前列腺干细胞抗原（PSCA）CAR联用可在胰腺癌模型中提升T细胞增殖和抗肿瘤活性，但第一代CAR易导致耗竭。

4.3 IL-4/IL-15 ICR与CAR联用

IL-4/IL-15 ICR与NKG2D CAR联用增强扩增和活化，但肿瘤可能通过分泌可溶性NKG2D配体逃逸监测。

4.4 IL-4/IL-21 ICR与CAR联用

IL-4/IL-21 ICR通过激活STAT3磷酸化诱导Th17样表型，降低耗竭标志物，抗肿瘤效果优于IL-4/IL-7 ICR。

4.5 靶向TGF-β的ICR

TGF-β在晚期肿瘤中促进免疫抑制。TGF-β/IL-7 CSR与PSMA CAR联用可增强增殖和细胞毒性，预防肿瘤复发。

4.6 其他ICR

GM-CSF/IL-18 CSR通过MyD88信号通路维持CAR-T细胞效应功能；G6/7R CSR可缓解CRS相关毒性；多重ICR与CSR联用有望提升肿瘤特异性。

5 结论

CSR和ICR通过重编程T细胞信号克服TME免疫抑制，显著增强CAR-T细胞在实体瘤中的疗效。未来需优化安全性，拓展靶点组合，并整合合成Notch（synNotch）等逻辑门控系统提升精准性。这些策略将为下一代工程化T细胞疗法提供强大助力。