儿童异基因造血干细胞移植后不良植入功能的危险因素与预后分析：一项揭示高风险人群及干预策略的回顾性研究

本回顾性研究深入探讨了儿童异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后不良植入功能（PGF）这一严重并发症。研究明确了年龄≥10岁、HLA不匹配、巨细胞病毒（CMV）及BK病毒（BKV）感染是PGF的独立危险因素，并揭示PGF与急性移植物抗宿主病（aGVHD）、出血性膀胱炎、重症肺炎共同导致生存率显著降低。研究成果为高危患儿的早期识别、强化监测及制定有效干预策略提供了关键依据。

　　

引言

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗血液系统恶性肿瘤、骨髓衰竭综合征及遗传性疾病的重要手段。然而，不良植入功能（Poor Graft Function, PGF）作为一种严重的并发症，其特征是在完全供者嵌合状态（≥95%）下，出现持续的多系血细胞减少（中性粒细胞 <0.5 × 10⁹/L，血小板 <20 × 10⁹/L，血红蛋白 <70 g/L），显著增加了因出血和机会性感染导致的死亡风险。PGF在临床上可分为原发性（移植后第28天未能成功植入）和继发性（初始成功植入后出现血细胞减少）两种亚型，其累积发生率在5%至27%之间，对患儿长期生存构成严重威胁。

材料与方法

本研究回顾性分析了2018年6月30日至2022年12月31日期间，在某大学附属第一医院儿科移植中心接受allo-HSCT的175例患儿的临床资料。根据既定标准，患者被分为PGF组（n = 30）和良好植入功能（Good Graft Function, GGF）组（n = 145）。研究系统收集了人口统计学特征、疾病类型、移植相关参数及术后并发症等数据。采用多变量逻辑回归模型分析PGF的危险因素，并运用Cox比例风险模型评估与死亡率相关的变量。生存结局通过Kaplan-Meier曲线进行分析。

结果

发病率与特征

在所有175名患者中，有30人（17.1%）发生PGF，其中原发性PGF占10.0%（3例），继发性PGF占90.0%（27例）。与GGF组相比，PGF组患者移植时年龄更大（平均9.8岁 vs. 6.5岁），且脾切除史、恶性疾病、HLA不匹配以及BK病毒（BKV）感染、出血性膀胱炎、严重慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和重症肺炎的发生率显著更高。

PGF的危险因素

多变量分析确定了四个PGF的独立危险因素：移植时年龄≥10岁（比值比OR = 29.27）、HLA不匹配（OR = 4.11）、巨细胞病毒（CMV）感染（OR = 7.64）和BK病毒（BKV）感染（OR = 12.22）。该预测模型的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.886，显示出较高的诊断准确性。

生存分析

生存分析显示，PGF组的4年总生存（OS）率显著低于GGF组（49.4% ± 10.3% vs. 90.2% ± 2.5%）。无论是在恶性还是非恶性疾病亚组中，PGF均与较差的生存结局相关。多因素Cox回归分析进一步证实，PGF本身（风险比HR = 2.39）、急性移植物抗宿主病（aGVHD）（I/II级HR = 3.43；III/IV级HR = 8.92）、出血性膀胱炎（HR = 3.18）和重症肺炎（HR = 4.42）是早期死亡的独立预测因子。

讨论

本研究结果与既往报道一致，证实PGF是影响儿童allo-HSCT预后的关键并发症。年长患儿（≥10岁）风险增高，可能与输血依赖性地中海贫血患儿的铁过载有关，铁离子通过芬顿反应产生活性氧（ROS），造成骨髓微环境损伤和造血干细胞耗竭。HLA不匹配是另一个明确的风险因素，但其具体作用机制仍需深入探索。病毒感染，特别是CMV和BKV的再激活，与PGF的发生密切相关，但其间是否存在因果关系，抑或是PGF导致免疫重建延迟从而易感病毒，仍需通过大规模前瞻性研究来验证。此外，基础疾病的严重程度及高强度预处理方案也可能通过多重途径增加PGF风险。

目前PGF的治疗策略仍处于探索阶段，主要包括二次干细胞输注、CD34⁺细胞富集回输、间充质干细胞（MSC）输注以及血小板生成素受体激动剂（如艾曲波帕）等。本研究强调，识别高危患儿并进行早期干预对于改善预后至关重要。

结论

综上所述，移植时年龄≥10岁、HLA不匹配、移植后CMV或BKV感染是儿童allo-HSCT后发生PGF的独立危险因素。PGF的发生显著降低了患儿的长期生存率。因此，优化移植策略（如尽早移植、提高HLA相合度、加强抗病毒预防）以及探索PGF的早期预测生物标志物，对于进行及时临床干预、降低PGF发生率、最终提高总体生存率具有重要的临床意义。本研究的局限性在于其回顾性设计和单中心样本量，未来需要多中心前瞻性研究进一步阐明PGF的机制并寻找有效的预测和治疗靶点。