综述：流感后细菌感染：发病机制与治疗策略进展

本综述系统探讨了流感病毒（IFV）与细菌共感染的流行病学特征、分子机制及治疗策略。重点阐述了IFV感染通过破坏上皮屏障完整性（如紧密连接蛋白减少）、诱导免疫细胞功能失调（如肺泡巨噬细胞吞噬能力下降）及引发过度炎症反应（如中性粒细胞胞外诱捕网NETs形成）等机制加剧细菌感染，并评述了疫苗、抗病毒药物、抗生素及靶向宿主免疫调控（如细胞因子中和抗体）等治疗策略的进展与挑战。

　　

1 引言

下呼吸道感染是全球第七大死亡原因，流感病毒（IFV）感染是其主要诱因之一。IFV与细菌共感染显著增加重症和死亡风险，其核心机制涉及病毒介导的免疫抑制与呼吸屏障破坏。呼吸道原本通过黏液纤毛清除、抗菌肽分泌和驻留免疫细胞（如树突状细胞DC、肺泡巨噬细胞AM）构成严密防御体系，但IFV感染可破坏这一平衡，为细菌定植与侵袭创造有利条件。

2 共感染的流行病学与细菌谱

全球每年约10亿人感染流感，其中20%并发细菌性肺炎。住院与ICU患者中共感染发生率分别达17%和28%，婴幼儿及70岁以上老年人风险最高。共感染使死亡风险增加2.6–3.4倍，半数流感相关死亡归因于细菌感染。常见病原体包括肺炎链球菌（S. pneumoniae）、金黄色葡萄球菌（S. aureus）、铜绿假单胞菌等，其中革兰阳性菌占比最高，肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌占所有检出细菌的30%以上。

3 流感后细菌感染的发病机制

3.1 IFV感染创造细菌感染有利环境

3.1.1 上皮屏障完整性破坏

呼吸道上皮通过紧密连接（如ZO-1、闭锁蛋白）、黏蛋白分泌和抗菌肽（如脂质运载蛋白2、BPIFA1）构成物理化学屏障。IFV感染下调紧密连接蛋白表达，减少抗菌肽产生，并抑制上皮保护因子（如CHI3L1、IL-33）表达。同时，病毒上调细菌黏附受体（如整合素、CD47、PAFr、ICAM-1），促进细菌定植。例如，IFV通过激活NF-κB通路上调CD47，供革兰阳性菌通过纤连蛋白结合蛋白识别；流感感染后募集的Ly6C^hi炎症单核细胞可诱导上皮细胞凋亡，进一步破坏屏障。

3.1.2 肺驻留免疫细胞功能失调

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  肺泡巨噬细胞（AM）：IFV感染抑制AM爬行能力与吞噬功能，降低MARCO等吞噬受体表达，并诱导AM死亡。IFN-γ通过抑制Akt通路削弱AM功能，而IL-6可增强MARCO表达。微生物代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）通过GPR43受体促进AM吞噬，肠道菌群失调导致的SCFAs减少可增加感染风险。GM-CSF和IL-1信号通路对AM数量维持与功能恢复至关重要。
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  γδ T细胞：作为IL-17A早期来源，其应答被IFV诱导的IL-27通过STAT1通路抑制，削弱中性粒细胞招募与黏膜防御。
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  恒定自然杀伤T细胞（iNKT）：IFV通过诱导IL-10抑制iNKT活化，减少IFN-γ与IL-17A分泌，而iNKT激活可增强肺炎链球菌清除。
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  树突状细胞（DC）：IFV感染导致DC“麻痹”，高表达Blimp1而低表达IRF4，抗原呈递功能缺陷持续数周。Flt3-L减少抑制DC祖细胞生成，而CCR2缺失通过调节cDC1/cDC2平衡影响IL-17释放。

3.1.3 循环先天免疫细胞抗菌能力受损

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  中性粒细胞：共感染患者中性粒细胞虽激活标志物（HNE、MPO）升高，但杀菌能力减弱，ROS和弹性蛋白酶产生减少。I型IFN信号通路抑制其杀伤金黄色葡萄球菌的能力。
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  单核来源巨噬细胞：IFV通过CYP450代谢物（如5,6-diHETrE）激活PPARα通路，促进M2极化，削弱清除能力。STAT2缺失或SHP2缺陷均影响巨噬细胞极化与杀菌功能。

3.2 双重感染导致严重免疫病理损伤

3.2.1 炎症反应过度激活

补体系统（C3a、C5a）激活招募中性粒细胞等免疫细胞，释放组胺、ROS等破坏血管屏障。病原体相关分子模式（PAMPs）通过Toll样受体（TLRs）、RIG-I样受体（RLRs）和NOD样受体（NLRs）双重激活炎症通路。单细胞研究表明中性粒细胞、间质巨噬细胞和经典单核细胞是细胞因子风暴的关键驱动者。

中性粒细胞通过NETs释放S100A8/A9、组蛋白等损伤相关分子模式（DAMPs），激活TLR4、TLR2或cGAS-STING通路加剧炎症，并促进免疫血栓形成。巨噬细胞产生MMP-9、MMP-12等基质金属蛋白酶破坏肺泡结构。肥大细胞通过PI3K/Akt通路抑制自噬，促进炎症介质释放。

3.2.2 细胞焦亡与坏死性凋亡

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  焦亡：由炎症小体（如NLRP3-ASC、AIM2）激活caspase-1切割GSDMD成孔引发。TLR2-MYD88-NLRP3轴促进IL-1β产生，NEDD4泛素化增强GSDMD焦亡，而IL-4通过抑制GSDMD发挥保护作用。
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  坏死性凋亡：由死亡受体（如TNFR1）或ZBP1触发RIPK1-RIPK3-MLKL级联。肺炎链球菌肺炎球菌溶血素通过氧化应激增强上皮细胞坏死，PPARα激活也可介导RIPK3依赖的坏死性凋亡。

4 治疗策略

4.1 疫苗接种

流感疫苗可降低继发细菌感染风险，但减毒活疫苗可能增加肺炎链球菌携带率。细菌抗原疫苗（如PspA、PcrV）或病毒-细菌联合疫苗通过增强Th17应答或CD8⁺ T细胞反应提供保护。

4.2 抗病毒与抗生素

及时抗病毒（如奥司他韦、帕拉米韦）治疗减少病毒载量，降低继发感染风险。抗生素可控制细菌负荷，但单独使用对某些病原体（如金黄色葡萄球菌）效果有限。

4.3 抗黏附治疗

靶向黏附受体（如PAFr、CEACAM1）的拮抗剂（WEB-2086、CV-3988）或中药（连花清瘟、六神丸）通过下调受体表达抑制细菌黏附。

4.4 细胞因子中和抗体

抗IL-6/IL-1抗体（如托珠单抗）可抑制过度炎症，但需权衡免疫抑制风险。IFN-γ与IL-6双重中和在动物模型中显示协同效果。

4.5 其他宿主导向疗法

抗C5aR治疗、NLRP3抑制剂（MCC950）、DNase I降解NETs等可减轻组织损伤。

4.6 中药治疗

连花清瘟胶囊、六神丸等通过抗病毒、抗炎及下调黏附受体发挥多效作用。荆银固表方抑制NETosis，鱼腥草多糖调节肠道-肺轴Treg/Th17平衡。

4.7 联合治疗

抗病毒+抗生素、抗病毒+免疫调节剂（如克拉霉素-萘普生-奥司他韦）或中药+西药联合策略在临床前与临床研究中显示协同增效，是未来重要方向。

5 未来方向

需扩大人类转录组数据集验证 preclinical 机制，并通过多中心临床试验评估联合治疗的安全性与有效性。

6 结论

IFV与细菌共感染通过协同 pathogenesis 显著加剧疾病严重性。病毒介导的上皮屏障破坏与免疫抑制为细菌侵袭创造条件，而过度炎症反应中中性粒细胞与巨噬细胞成为免疫病理的关键驱动者。未来治疗需整合病原清除与宿主免疫调控的双重策略。