大脑功能网络与睡眠障碍之间的因果关系：一项孟德尔随机化研究

《Brain and Behavior》：Causal Relationship Between Brain Functional Networks and Sleep Disorders: A Mendelian Randomization Study

脑功能网络与睡眠障碍的因果关联研究，采用双向Mendelian随机化分析191个rsfMRI表型与8种睡眠障碍的关系，调整吸烟、饮酒等成瘾行为混杂因素。结果显示前额叶、海马等区域功能连接异常与白天小睡风险降低相关，默认模式网络及中央执行网络连接增强则显著增加阻塞性睡眠呼吸暂停风险，经敏感性分析验证结果稳健。

　　睡眠对人类的认知与情绪健康具有深远影响，其质量、持续时间以及昼夜节律的调节均与整体健康状况密切相关。近年来，研究者发现睡眠障碍与多种神经精神疾病之间存在紧密联系，如重度抑郁症和阿尔茨海默病等。这些疾病不仅影响个体的日常生活，还可能通过改变大脑的结构或功能来加剧睡眠问题。然而，关于睡眠障碍与大脑功能网络之间的因果关系，目前仍存在争议。此外，成瘾行为如吸烟、饮酒、饮茶、咖啡摄入以及大麻使用，也被认为可能在这一关系中起到中介或混淆因素的作用。因此，探索这些因素如何影响睡眠健康和大脑功能，成为当前研究的重要方向。

本研究通过应用双向两样本孟德尔随机化（MR）方法，对191种基于静息态功能性磁共振成像（rsfMRI）的脑功能表型与八种睡眠障碍之间的因果关系进行了系统分析。同时，为了排除成瘾行为对结果的潜在干扰，研究还采用了多变量MR（MVMR）方法进行调整。该研究的核心目标在于揭示特定的脑功能网络是否对睡眠障碍具有直接的因果效应，并评估成瘾行为在其中扮演的角色。

研究数据来源于英国生物银行（UK Biobank）和芬恩基因（FinnGen）等大型基因组研究项目，这些数据集涵盖了广泛的遗传信息和临床表型。在选择遗传工具变量（IVs）时，研究遵循了MR的基本假设，确保所选变量与暴露因素有显著关联，同时不直接影响结果，并且在分析中排除了可能产生混淆的遗传变异。为了提高分析的稳健性，研究采用了多种MR方法，包括逆方差加权（IVW）、MR-Egger回归、加权中位数、加权众数以及简单众数估计器等。这些方法的综合使用有助于识别潜在的多效性（pleiotropy）效应，并增强因果推断的可靠性。

研究结果表明，大脑静息态功能网络中的某些特定表型可能对睡眠障碍具有显著的因果影响。例如，在前岛叶、扣带回和前额叶区域，功能连接性的增强与白天嗜睡风险的降低存在显著关联，这种效应在多种MR方法中均得到了验证。这表明这些脑区的功能连接性可能对维持清醒状态具有重要作用，从而减少白天嗜睡的发生概率。此外，研究还发现，某些功能连接性的增强，特别是与默认模式网络（DMN）和中央执行网络（CEN）相关的连接性，与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）风险的增加存在显著联系。这种现象可能与这些脑区在视觉处理、空间感知和感官整合中的关键作用有关，其功能异常可能影响大脑对睡眠过程中呼吸调节的控制能力，从而导致OSA的发生。

值得注意的是，研究还发现，在反向MR分析中，睡眠障碍对大脑功能网络的影响并未达到统计学显著性。这意味着，尽管睡眠障碍可能对大脑功能产生一定影响，但其对睡眠障碍的影响更为显著。换句话说，大脑功能网络的异常可能更直接地导致睡眠障碍，而非睡眠障碍反过来影响大脑功能。这一发现为理解睡眠障碍的病理生理机制提供了新的视角，也为开发非侵入性的干预手段，如经颅磁刺激等，提供了潜在的靶点。

此外，研究通过MVMR方法进一步分析了成瘾行为对睡眠障碍与脑功能网络关系的潜在干扰。结果显示，咖啡摄入似乎并未显著影响这些关系，而吸烟、饮酒、饮茶和大麻使用则可能作为重要的混淆因素。这些行为不仅可能改变大脑功能网络的结构和连接性，还可能通过影响睡眠质量或调节机制，间接影响睡眠障碍的发生。因此，未来在研究睡眠障碍与大脑功能网络之间的因果关系时，有必要充分考虑这些成瘾行为的潜在影响，并将其纳入分析模型中，以更准确地评估其对结果的干扰程度。

研究的发现不仅有助于揭示睡眠障碍的潜在神经机制，也为临床干预提供了新的思路。例如，通过增强某些脑区的功能连接性，可能有助于改善白天嗜睡的情况，而通过减少与OSA相关的异常功能连接，则可能降低阻塞性睡眠呼吸暂停的风险。同时，针对成瘾行为的干预措施，如减少吸烟或饮酒，也可能对改善睡眠质量起到积极作用。这些结果提示，睡眠健康不仅与个体的生理状态有关，还与大脑功能网络的稳定性密切相关，而成瘾行为可能在其中起到关键的中介作用。

尽管研究取得了一定成果，但仍存在一些局限性。首先，所使用的GWAS数据主要来源于欧洲人群，这可能限制研究结果在其他种族中的适用性。因此，未来的研究需要进一步扩展样本范围，以验证这些发现是否具有普遍性。其次，尽管MR方法在一定程度上可以排除混杂因素，但其假设条件仍需严格满足，如基因-环境等价性假设。这意味着，遗传变异对暴露的影响可能与环境因素不同，因此在解释结果时需谨慎。最后，研究结果主要基于统计学关联，尚未经过临床试验的验证，因此需要通过纵向临床研究进一步确认这些因果关系。

综上所述，本研究为睡眠障碍与大脑功能网络之间的因果关系提供了新的证据，并强调了成瘾行为在这一关系中的潜在作用。研究结果表明，某些特定的脑功能表型可能对睡眠健康具有直接的因果影响，而成瘾行为则可能作为重要的混淆因素。这些发现不仅加深了我们对睡眠障碍神经机制的理解，也为未来开发针对睡眠障碍的非侵入性干预策略提供了理论支持。此外，研究还强调了在睡眠健康研究中，必须充分考虑成瘾行为的潜在影响，以确保因果推断的准确性。未来的研究应进一步探索这些因素如何相互作用，并开发综合干预措施，以改善睡眠质量和预防睡眠障碍的发生。