综述：骨肉瘤中肺转移前微环境的机制与治疗干预

本综述系统阐述骨肉瘤（OS）肺转移前微环境（PMN）的形成机制与治疗策略，聚焦肿瘤微环境、外泌体、免疫调控等关键通路，为靶向PMN（VEGF、MMP9、S100A8/A9等靶点）改善OS预后提供新视角。

　　

Abstract

骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）作为儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤，以其侵袭性、高转移潜力和不良预后为特征。转移前微环境（Pre-metastatic niche, PMN）在驱动OS转移过程中扮演关键角色。本综述概述了目前对OS肺PMN形成及其促进转移进程机制的理解，通过突出其潜在分子机制，为改善OS患者临床结局的潜在治疗靶点提供了新的见解。

Graphical Abstract

图示摘要通过多维度整合展示了OS肺PMN形成的复杂网络，包括原发性OS肿瘤分泌因子（如外泌体、细胞因子）对远端肺组织的调控，以及免疫细胞募集、血管通透性改变、细胞外基质重塑等关键生物学过程。

CONFLICT OF INTEREST STATEMENT

作者声明无利益冲突。

肺PMN的形成机制

OS细胞通过分泌多种因子（如VEGF、TGF-β、S100A8/A9）激活PMN形成。这些因子通过血液循环到达肺组织，诱导炎症反应、免疫抑制和血管通透性增加。外泌体（Exosomes）作为OS细胞与微环境沟通的重要介质，携带蛋白质、miRNA（如miR-21、miR-29a）和长链非编码RNA，调控肺基质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）和免疫细胞（如髓源性抑制细胞MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞TAMs）的功能，为肿瘤细胞定植创造有利条件。

关键分子与通路

多种分子通路参与PMN调控：VEGF/VEGFR信号通路促进血管生成和通透性；MMP9（基质金属蛋白酶9）介导细胞外基质降解；趋化因子（如CCL2、CXCL12）招募免疫抑制细胞；S100A8/A9通过TLR4/NF-κB通路增强炎症反应。这些通路共同构建了一个免疫抑制和促转移的微环境。

治疗干预策略

靶向PMN的治疗策略包括：抑制外泌体分泌或功能（如GW4869）、阻断关键细胞因子（抗VEGF抗体、S100A9抑制剂）、调节免疫微环境（抗CCL2抗体、MDSCs靶向治疗）以及联合传统化疗药物（如阿霉素）以增强疗效。这些干预手段旨在破坏PMN形成，抑制OS肺转移。

展望

尽管PMN研究为OS治疗提供了新方向，但其临床转化仍面临挑战，包括靶点特异性、药物递送效率和免疫微环境复杂性。未来研究需聚焦于多组学分析、精准靶向策略和联合疗法，以改善OS患者预后。