巨噬细胞源外泌体miR-6990-5p通过STAT1/RUNX1/ROR-γt轴介导Th17分化促进纤维化过敏性肺炎的机制研究

本研究揭示了MMP14high巨噬细胞来源的外泌体miR-6990-5p通过靶向STAT1调控RUNX1/ROR-γt/IL17A通路，驱动Th17细胞分化及成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(FMT)，最终加剧纤维化过敏性肺炎(FHP)的分子机制，为FHP治疗提供了新的靶点。

　　

研究揭示Th17细胞在肺纤维化中起关键作用，但其分化机制尚未明确。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和决策树模型，发现暴露于Saccharopolyspora rectivirgula抗原(SR-Ag)的小鼠中IL17A是重要标志物。轨迹分析和T细胞受体(TCR)测序表明IL17A⁺⁺ CD4 T细胞为终末分化状态且存在克隆扩增。阻断IL17A可减轻SR-Ag诱导的肺部炎症和纤维化。实验证明过表达MMP14的巨噬细胞通过外泌体miR-6990-5p在体外促进Th17分化及成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(FMT)。荧光素酶报告实验证实该miRNA直接靶向STAT1。共免疫沉淀(Co-IP)和分子对接分析显示STAT1与ROR-γt及RUNX1存在相互作用。在STAT1敲除的na?ve CD4 T细胞共培养体系中，ROR-γt、IL17A和RUNX1表达显著上调。体内实验进一步表明miR-6990-5p可加剧SR-Ag暴露小鼠的纤维化性过敏性肺炎(FHP)。这些发现提示miR-6990-5p通过STAT1/RUNX1/ROR-γt/IL17A信号轴诱导Th17细胞分化，进而推动FMT及纤维化进程，该分子可能成为FHP的潜在治疗靶点。