综述：TEAMwork：转录后机制、表观遗传学与代谢在（自身）免疫中的相互作用

这篇综述深入探讨了免疫细胞中表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）、RNA结合蛋白（RBP）介导的转录后调控（如可变剪接、多聚腺苷酸化）以及代谢通路（如SAM、乙酰辅酶A依赖的修饰）之间的复杂互作网络，揭示了它们在T/B淋巴细胞分化、活化及自身免疫性疾病（如SLE、类风湿关节炎）中的核心作用，为靶向代谢-表观遗传-转录后调控轴的新型治疗策略提供了理论基础。

　　

1 引言

免疫细胞在生理性和病理性免疫应答中的功能受表观遗传学、转录后机制和代谢的协同调控。本文聚焦适应性免疫系统中这些过程的互作，尤其关注它们在自身免疫中的作用。表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰）和染色质相关因子通过可逆修饰调控基因转录；转录后机制（如RNA结合蛋白介导的mRNA加工、稳定性调控）则快速响应细胞信号；代谢通路通过提供底物（如SAM、乙酰辅酶A）直接影响表观修饰酶活性，而RBPs又可调控代谢酶表达，形成双向调控网络。

1.1 表观遗传学

表观遗传修饰包括DNA甲基化（5mC）、组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化）和染色质重塑，这些修饰可逆且可遗传，介导细胞对环境信号的响应。例如，DNA甲基化抑制转录，而组蛋白乙酰化促进基因表达。

1.2 转录后调控

RBPs（如hnRNP、SRSF家族）和小RNA通过调控RNA剪接、多聚腺苷酸化、翻译和降解实现快速基因表达调控。RNA修饰（如m⁶A）和环状RNA也参与这一过程。例如，SRSF1通过排除“毒害”外显子增强mRNA稳定性，促进T细胞活化。

1.3 代谢与免疫

代谢为表观修饰提供底物：SAM是甲基转移酶底物，乙酰辅酶A是乙酰转移酶底物，α-酮戊二酸是去甲基酶辅因子。代谢物同时影响RBP活性，而RBPs又靶向代谢酶mRNA（如PTBP1调控PKM剪接决定糖酵解模式）。研究需注意代谢探针的特异性（如葡萄糖类似物可能干扰糖基化）。

1.4 治疗潜力

自身免疫病现有疗法（如细胞因子抑制剂）存在局限性。CAR-T细胞治疗在自身免疫中展现潜力，其功能可通过调控RBP（如Regnase-1/Roquin-1缺失增强抗肿瘤活性）、表观重编程（如TET2突变增强记忆表型）或代谢重塑（如葡萄糖可用性改善功能）来优化。靶向RBP-表观-代谢轴可能为自身免疫治疗提供新策略。

2 细胞核内表观因子与RBPs在RNA加工中的互作

2.1 可变剪接（AS）

染色质状态（如组蛋白修饰H3K36me3、DNA甲基化）通过调控RNA聚合酶II（Pol-II）延伸速率影响共转录剪接。CTCF结合CD45外显子5并暂停Pol-II，促进外显子保留；TET介导的去甲基化维持CTCF结合，而甲基化抑制其结合。hnRNP-L与组蛋白甲基转移酶SETD2互作，引导H3K36me3沉积并调控剪接（如SIRT1和KDM6A的毒害外显子排除）。PTBP1介导外显子跳跃，其招募依赖H3K36me3/MRG15复合物。SRSF1通过PSIP1被H3K36me3招募，调控T细胞活化相关剪接事件。染色质特征与RBP结合模体的协同进一步证实表观-RBP互作的重要性。

2.2 mRNA切割与多聚腺苷酸化（CPA）

CPA受Pol-II速率和染色质结构调控：核小体在多聚腺苷酸化信号（PAS）附近富集影响终止效率。DNA甲基化（如H13基因印记）和CTCF介导的染色质环调控替代多聚腺苷酸化（APA）选择。RBPs（如MBNL、FUS）通过招募CPA复合物调控APA。在T细胞中，CSTF2水平变化决定NF-ATc的APA选择，激活细胞倾向使用近端PAS。自身免疫中PAS突变（如FOXP3）导致mRNA不稳定，引发疾病。

3 代谢、转录后与表观过程的互作在免疫中的作用

3.1 代谢物作为表观酶底物

SAM、α-酮戊二酸、乙酰辅酶A分别支持甲基化、去甲基化和乙酰化修饰。代谢重编程直接塑造免疫细胞表观景观。

3.2 T细胞中的代谢-表观调控

甲硫氨酸限制降低SAM水平，减少H3K4me3沉积，抑制Th17/Th1细胞因子产生，缓解自身性脑脊髓炎。2-羟基戊二酸对映体（R-2-HG抑制去甲基酶促衰竭，S-2-HG增强记忆表型）。乙酰辅酶A生成（通过PDH、ACLY）支持组蛋白乙酰化，GLUT3促进乙酰辅酶A生成以维持Th17炎症功能。ACLY/ACSS2来源的乙酰辅酶A分别调控衰竭或效应基因乙酰化，ACLY抑制可增强T细胞抗肿瘤功能。

3.3 RBPs作为免疫代谢与表观的媒介

PTBP1通过调控PKM剪接（PKM2促进糖酵解）影响代谢模式；RBM25通过ACLY剪接调控乙酰辅酶A生产和组蛋白乙酰化，其缺失加剧关节炎。ZFP36家族靶向谷氨酰胺代谢酶和KDM6B mRNA，限制α-酮戊二酸生成和组蛋白去甲基化，可能通过抑制炎症代谢和表观通路缓解自身免疫。

4 结论

表观遗传、代谢和RBP介导的转录后调控形成多层互作网络（图4）。非经典RBPs（如DRBPs）的发现增加了调控复杂性。深入研究这些通路在淋巴细胞中的功能将为自身免疫和癌症的细胞治疗提供新靶点。