山柰素通过抑制Wnt/β-连环蛋白通路抑制黑色素瘤增殖侵袭并诱导铁死亡

本研究针对黑色素瘤的高侵袭性与转移特性，发现天然黄酮类化合物山柰素（KF）可通过抑制Wnt/β-catenin通路，下调N-cadherin、xCT和GPX4表达，提升ROS和Fe2+水平，有效抑制肿瘤增殖侵袭并诱导铁死亡（ferroptosis），为黑色素瘤治疗提供了新型候选药物机制研究。

　　

黑色素瘤作为一种具有高度侵袭性和转移性的皮肤癌症，其治疗面临严峻挑战。天然黄酮类化合物山柰素（Kaempferide, KF）被发现在多种癌症中具有抗肿瘤活性，但其在黑色素瘤中的作用机制尚不明确。

研究人员采用细胞计数试剂盒（CCK-8）、Transwell实验、铁离子检测、活性氧（ROS）水平测定及蛋白质印迹（Western blot）等技术，探究KF对黑色素瘤细胞系A375和A2085的影响。结果显示，KF显著抑制细胞存活和侵袭能力，同时上调上皮标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达，下调间质标志物N-钙黏蛋白（N-cadherin）表达。更重要的是，KF处理使细胞内二价铁离子（Fe²⁺）水平和ROS显著升高，并降低铁死亡关键调控因子xCT和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达。使用铁死亡诱导剂erastin可进一步增强KF的促铁死亡效应，而铁死亡抑制剂ferrostatin-1则能逆转该作用。

机制研究表明，KF通过抑制Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路发挥抗肿瘤效应。具体表现为KF降低磷酸化糖原合成酶激酶3β/总GSK3β（p-GSK3β/GSK3β）、c-Myc及活性β-连环蛋白/总β-连环蛋白（active-β-catenin/β-catenin）的表达水平。使用Wnt通路激动剂氯化锂（LiCl）可逆转KF对上述分子及细胞表型的调控作用。

在体内实验中，KF处理显著抑制移植A375细胞的小鼠肿瘤生长，降低肿瘤重量和体积，并调控Wnt/β-catenin通路及铁死亡相关蛋白表达，与体外实验结果一致。该研究揭示KF通过抑制Wnt/β-catenin通路诱导铁死亡并抑制上皮-间质转化（EMT），为黑色素瘤的靶向治疗提供了新的理论依据和潜在药物候选。