综述：重新审视低磷酸酯酶症的遗传学

本综述系统探讨低磷酸酯酶症（HPP）的遗传学新进展，重点解析ALPL基因变异的遗传模式（包括常染色体显性/隐性遗传）、杂合子临床表现机制（显性负效应等）、阴性患者的遗传学解释、意义未明变异（VUS）的临床处理策略，以及胎儿新生儿基因检测的临床应用。为临床医生提供遗传诊断与精准管理的实践指导，助力减少误诊漏诊。

　　

1 引言

低磷酸酯酶症（Hypophosphatasia, HPP）是一种罕见的遗传性单基因疾病，由组织非特异性碱性磷酸酶（tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNSALP；基因名：ALPL）的致病性变异引起。其标志性特征是持续低于年龄和性别调整后的血清ALP活性。ALP活性缺陷导致细胞外底物积累，包括无机焦磷酸盐（PPi，骨矿化的强效抑制剂）、吡哆醛5′-磷酸（PLP，维生素B₆的活性形式）和磷酸乙醇胺。HPP的某些骨骼和神经表现可部分归因于PPi和PLP的积累。

婴儿期HPP可表现为佝偻病、维生素B₆反应性癫痫、呼吸衰竭、肌张力低下、高钙尿症和肾钙质沉着症，这些表现若未治疗可能危及生命。儿童患者常出现乳牙早失、骨骼异常（如佝偻病、肌肉骨骼疼痛、步态异常和肌无力）。成人患者则多报告肌肉骨骼疼痛、牙齿表现、疲劳、肌无力和假性痛风，部分有反复骨折和愈合不良史。

HPP的诊断基于临床和生化检查结果。持续低血清ALP活性是诊断的必要标准，但许多其他因素或疾病也可导致ALP活性降低，如重症监护状态或严重疾病（如癌症）导致的低骨转换、甲状旁腺功能减退症或甲状腺功能减退症、维生素D中毒、低镁血症、乳糜泻和抗骨吸收治疗。通过检测血浆PLP（维生素B₆）和尿磷酸乙醇胺（尿氨基酸）可评估ALP底物的升高，这些升高支持HPP的诊断。评估HPP可能性的评分系统结合了这些生化特征与明确的临床特征（如存在佝偻病/骨软化、乳牙早失）。

对疑似HPP患者进行ALPL变异基因检测是目前的标准做法，应尽可能进行。具有低ALP活性和与其他诊断重叠的疾病表现的儿童和成人需进行确认性检测以诊断HPP，并在考虑治疗前完成。

目前涉及HPP的495种核苷酸和结构ALPL变异中大多数是错义变异，移码和其他类型在较少比例患者中出现。这些变异已被记录在约翰内斯开普勒大学ALPL基因变异数据库中。

2 HPP的遗传模式与基因型-表型关联

2.1 概要

HPP是一种孟德尔遗传病，具有混合遗传模式，由单基因（ALPL）的变异驱动。ALPL变异可以常染色体显性或常染色体隐性方式遗传，同一家庭中可报告两种遗传模式。HPP的整体谱系范围从无症状携带者到生命威胁的早发性疾病（首次表现在6月龄前）。家庭内结果的异质性部分由遗传模式解释，在单基因疾病中可能进一步表现为不完全外显或可变表达度。HPP中基因型与表型关联有限，但早发性HPP婴儿的表型结果更明确地与基因型相关，这些婴儿通常具有双等位基因致病性变异。此外，纯合c.1559delT或c.1001G>A变异患者历史上与致死结局相关。

2.2 遗传学背景

许多遵循孟德尔遗传模式的遗传病是单基因的（仅一个基因变异），并表现出两种主要遗传模式之一：常染色体显性和常染色体隐性。在常染色体显性遗传中，受影响个体是单等位基因或杂合子，因为他们的两个等位基因中只有一个携带致病性变异。在常染色体隐性遗传中，受影响个体可能是纯合子（具有相同变异的两个拷贝）或复合杂合子（trans位置，每个等位基因有两个不同的遗传变异）。这些患者被描述为具有双等位基因疾病，因为两个等位基因都携带致病性变异。在其他更罕见的情况下，个体可能携带不是从父母遗传的变异；这些变异是新生变异。更罕见的是，疾病可能通过单亲二体遗传，即两个变异从单亲遗传，导致双等位基因疾病。

孟德尔遗传病常表现出细微差别，导致疾病表现可变，包括不完全外显和可变表达度。不完全外显是指患者未表现出基于其基因型预期的表型的现象，可变表达度是指具有相同遗传变异的患者可能经历的广泛临床表现和严重程度。

2.3 HPP中的支持证据

HPP是一种由ALPL致病性变异引起的孟德尔疾病。与其他单基因疾病类似，临床特征在患者间常有所不同。在HPP中，疾病谱包括无症状携带者、亚临床HPP个体以及早发性或晚发性HPP患者。这些术语描述了疾病的遗传、生化和临床特征的存在。无症状携带者定义为携带ALPL变异但无疾病生化或临床表现的个体。亚临床HPP个体携带ALPL变异并表现出HPP的生化特征（即持续低ALP且无其他诊断或条件，以及ALP底物积累），但无明显的临床表现。早发性HPP患者首次出现疾病临床表现年龄<6个月，疾病在这些患者中可能危及生命。晚发性HPP患者首次出现疾病年龄≥6个月，且无生命威胁表现。

常染色体显性和常染色体隐性遗传在HPP中均有报告，一些研究报道同一家庭中存在两种遗传模式。大多数复发性ALPL变异是由于奠基者效应，尽管有零星病例报告HPP来自新生变异。虽然罕见，也有两例通过单亲二体遗传的HPP报告。绝大多数具有生命威胁的早发性HPP患者有双等位基因疾病，尽管极少数患者可能具有生命威胁的单等位基因疾病。HPP的显性遗传在婴儿中很少明显；更可能的是，由于测序技术的限制，第二个变异可能在基因检测中未被检测到，如第3节所述。具有显性遗传的患者通常在儿童期或成年期出现HPP的初始症状。总体而言，双等位基因疾病患者的确诊年龄通常比单等位基因疾病患者更小。虽然HPP的遗传模式可能在有限程度上预测临床结果，但患者间仍存在广泛的表型变异性，可能由于不完全外显和可变表达度。

具有HPP的家庭系谱常提示不完全外显。在一个跨越三代的系谱中，祖母和父亲都有一个c.571G>A杂合变异，但无HPP临床特征。祖母的ALP活性低。先证者是孙女，具有相同的c.571G>A杂合变异，但表现为身材矮小和多发性骨折，包括一次轻微创伤导致的骨折。这表明c.571G>A变异很可能是显性遗传且具有可变表达度。这一发现得到英国生物银行数据分析的证实，该分析显示，在14名携带c.571G>A杂合变异并有重复ALP测量的患者中，只有2人（14%）有持续低ALP活性。需要英国生物银行中未提供的额外临床和生化特征才能在这些患者中做出HPP诊断。因此，c.571G>A杂合子中HPP的频率可能低于满足持续低ALP活性必要标准的14%。

系谱还显示，携带相同ALPL变异的家庭成员之间存在可变表达度。在一个家庭中，两个具有相同复合杂合c.[571G>A];[1001G>A]变异的孩子表现不同：一个表现为生长衰竭、反复呕吐和吞咽困难，而第二个表现为牙齿表现、膝外翻和肌肉酸痛。两个孩子的ALP活性均低于参考范围。相同的c.[571G>A];[1001G>A]基因型已在其他患者中报告，包括两名在生命第一年诊断的兄弟姐妹（表现为生长衰竭）和一名有肌肉骨骼疼痛、骨折和牙齿问题史的成年女性。在常染色体隐性遗传变异相关的生命威胁早发性疾病患者中，观察到的异质性较少。

在携带相同致病性变异的杂合子家庭成员中也报告了疾病表现的可变性。例如，一名有低ALP活性、 elevated PLP和尿PEA以及c.1231A>G ALPL变异的女性有频繁头痛、脑雾、平衡问题、龋齿、骨痛和跖骨骨折史，而她的兄弟（具有相同的杂合变异）有乳牙早失、骨痛和低ALP活性。迄今为止，性激素在调节ALPL基因表达和可变表型中的作用尚不清楚。

最后，多个系谱记录了各携带一个ALPL变异的父母缺乏、亚临床或晚发性疾病，以及继承了两个变异的孩子的生命威胁疾病，提示剂量效应。在一个家庭中，母亲基于严重肌肉骨骼疼痛、疲劳、牙齿问题和致病性c.331G>A ALPL变异被诊断为常染色体显性HPP。父亲有一个致病性c.1426G>A变异和牙齿不良史，但未进行生化检查。他们的女儿（同时存在两个变异）在31天时死于HPP相关呼吸功能不全。在这个家庭中，母亲呈现常染色体显性遗传，而父亲被归类为无症状携带者。总体而言，这个家庭的HPP遗传与可变表达度一致。

这些因素共同导致HPP中基因型与表型关联有限。尽管存在这一局限性，一些基因型更明确地与HPP患者 distinct 临床结果相关，特别是与生命威胁早发性疾病相关的基因型。在日本普通人群中常见的纯合c.[1559delT];[1559delT]与婴儿致死结局相关。携带单个c.1559delT变异的杂合子有各种表型结果，从生命威胁到亚临床（定义为具有ALPL变异和/或HPP生化表型但无明显临床表型）。具有生命威胁疾病和单个c.1559delT变异的患者很可能存在第二个未检测到的变异，导致其高疾病负担。携带c.1559delT变异和第二个致病性变异的复合杂合子经历一系列临床特征，尽管他们不太可能有亚临床疾病。在北美门诺派教徒中常见的c.1001G>A纯合子也与致死结局相关。与携带c.1559delT变异的患者类似，具有复合杂合或单杂合c.1001G>A变异的患者具有可变表型和首次表现年龄。与不同ALPL基因型和变异相关的所有报告HPP表型，包括c.1559delT和c.1001G>A，可在ALPL基因变异数据库中查看。

3 HPP杂合子的症状表现与疾病负担

3.1 概要

高达83%的晚发性HPP患者是杂合子。这些患者可具有可变范围的临床体征和症状，可能带来显著疾病负担。在晚发性HPP患者中，几个疾病负担指标在具有1个与≥2个ALPL变异的患者间相似。杂合子疾病表现的最具特征现象是存在发挥显性负效应（dominant-negative effects, DNEs）的变异。更推测性的原因包括修饰基因（即假定的非ALPL基因中的额外变异，影响ALP表达或功能，从而影响HPP表型）的存在、单倍体不足（功能丧失）、存在当前技术未识别的第二个ALPL变异，以及基因表达的激素或表观遗传调控。

3.2 遗传学背景

功能性组织非特异性ALP蛋白以二聚体形式运作，并可能形成更高级别的八聚体。如果异常蛋白干扰由正常等位基因编码的蛋白的活性，则该变异被称为具有显性负效应（DNE）。一旦两个等位基因（野生型和变异型）被转录和翻译，异常蛋白单体干扰野生型单体的活性，将酶稳定性或活性降低至<>

疾病负担可能受靶基因编码区外变异的存在或其他有助于疾病结果的基因中的变异的影响。顺式变异（即存在于同一等位基因上的变异）可能同时在靶基因的编码区和靶基因的调控序列中被遗传。这些变异可以改变功能等位基因的表达，并可能影响疾病外显，从而有助于杂合子症状表现的变化。修饰基因是影响疾病结果而非靶基因的基因。修饰基因可能通过与靶基因相同的生物过程机制重叠或通过与靶基因蛋白产物的直接相互作用发挥其效应。这些相互作用的后果是具有靶基因相同致病变异的个体间的临床变异。因此，修饰基因是单基因疾病中可见可变表达度的潜在机制。

3.3 HPP中的支持证据

大量被诊断为HPP的患者是杂合子，包括高达83%的晚发性HPP患者。这一百分比很可能偏向于寻求医疗关注的症状性患者而非无症状携带者，因为人群杂合子携带者频率为1:187–1:274。在临床诊断为晚发性HPP的杂合子中，超过一半报告疼痛和牙齿症状，三分之一报告体质/代谢和骨骼表现。这些杂合成人的生活质量评分低于健康人群平均水平。值得注意的是，在该分析中，疼痛、残疾和生活质量评分与双等位基因疾病患者无显著差异，表明在这一患者群体中，无论变异状态如何，显现的HPP都以高疾病负担为特征。

存在显性负变异（经体外功能测试确认）是解释一些HPP杂合子疾病表现的一种机制。在全球HPP注册中心的608名杂合子中，27%（164/608）具有根据体外测试发挥DNE的变异，37%（227/608）具有无DNE的变异。该分析中剩余的36%（217/608）患者具有未进行DNE测试的变异。该分析中变异分类为显性负性基于先前的体外功能测试、使用100%野生型、100%突变型ALPL质粒的转染研究以及野生型和突变型ALPL质粒的50:50共转染。在测试的155种ALPL变异中，90种具有低残余活性（≤25%），24种具有DNE（该研究中定义为野生型/突变型活性<0.4）。

杂合子可能具有不发挥DNE的变异，但仍然患有HPP。例如，全球HPP注册中心中4.4%的杂合子患者具有c.571G>A变异（不发挥DNE），尽管他们被临床医生认为患有HPP。残余酶活性可变低（~21%–88%），并且当以杂合状态遗传时，c.571G>A的外显率被认为较低。一些报告表明，无DNE的杂合子中的HPP很可能是由于单倍体不足，尽管这目前是推测性的，仍有待表征。无论变异状态如何，具有ALPL变异的个体可能永远不会出现HPP的体征和症状，或者可能在晚年出现；也就是说，人们可以随着年龄增长以累积、渐进的方式出现HPP的临床表现。

对HPP中的顺式变异或潜在修饰基因知之甚少。ALPL外显子7中的c.787T>C变异被归类为良性，但当以纯合状态遗传或与第二个ALPL变异一起遗传时（即使第二个变异也被认为是良性），它可能导致亚临床HPP或促成HPP。一项研究将COL1A2确定为具有杂合ALPL变异的成人中HPP的潜在修饰基因，尽管这一发现仍是推测性的。对英国生物银行数据的全外显子组关联研究确定了几个与ALP活性变化相关的基因，例如GPLD1、IFITM5、APOB、PCK1和HSPG2（与ALP活性降低相关）以及ABCB11、ASGR1、EDEM1、AKAP9、SLC39A5和B4GALNT3（与ALP活性增加相关）。其他基因，包括GPLD1、ABO和REEP3，已通过全基因组关联研究被鉴定为血清ALP活性的修饰因子，并且因其在调节HPP表型中的潜在作用而受到关注。基因ANKH、ENPP1、PANX1和PHOSPHO1的蛋白产物在HPP中可能值得关注，因为它们调节ALP底物的可用性，尽管这些尚未在HPP中进行研究。ALP活性也可能受激素（包括性激素）变化的调节，尽管这仍有待在HPP患者中进行系统评估。最后，虽然具有推测性，但可能的是，具有HPP的杂合子具有第二个未被基因测序检测到的ALPL变异。这有时在具有早发性、生命威胁疾病的杂合子婴儿中被怀疑。

4 HPP患者中ALPL变异的识别

4.1 概要

绝大多数HPP患者至少有一个可检测到的ALPL变异，尽管偶尔这难以用当前临床实践应用的技术和随之缺乏的可用数据证明。一种估计预测约95%的患者预期至少有一个可检测到的ALPL变异，尽管真实比例可能更高。目前尚不清楚这是否反映了在事实上具有结构变异、插入、缺失或深在内含子、启动子或其他调控区域的隐性ALPL变异的患者中与测序技术相关的假阴性测试结果，或者是否涉及HPP表现的其他基因。因此，虽然检测到ALPL变异有助于确认HPP诊断，但未检测到变异的患者如果具有典型的临床和生化体征并且已排除其他导致低ALP活性的原因，仍然可以被诊断为HPP。调查 beyond ALPL 导致或修饰HPP表型的任何基因是一个持续的研究目标。

4.2 遗传学背景

当怀疑HPP诊断时，标准做法是对ALPL的编码区（外显子）和内含子/外显子边界进行测序。历史上，由于大多数测序 assay 不覆盖内含子和调控区域，一些变异被遗漏。例如，测序方法通常未能检测到大杂合缺失（包括全基因缺失）、全基因重复、深在内含子变异以及调控区域（如启动子）或非翻译区域中的变异。下一代测序的进步正在帮助应对这些挑战。

如果初始测序方法未检测到ALPL变异，可应用替代策略。基因组测序（先前称为“全基因组测序”）分析DNA的编码和非编码区域，因此提供比外显子组测序更大的覆盖范围。虽然基因组测序可以检测非外显子变异，但其中一些变异可能难以进行功能测试，并可能使测序结果的解释复杂化。长读长测序可用于基因组或外显子组测序，并且还可以检测更常见的短读长测序方法学不易检测到的更大基因组变化。由于修饰基因的改变可以影响ALPL表达，RNA-seq可能有助于识别在缺乏ALPL变异的情况下具有低ALP活性的患者。

4.3 HPP中的支持证据

测序技术允许在大约95%的HPP患者中检测到ALPL变异；然而，具有明确、持续体征的患者即使测序未能识别变异，也可能被诊断为HPP。测序技术在过去几年中已经显著发展，使用更现代的测序方法有时可以揭示最初似乎检测变异阴性的患者中的变异。例如，多重连接依赖性探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification）和分支点序列的深度分析都识别出了最初被Sanger测序遗漏的变异，这些患者患有确诊或疑似HPP。

虽然新兴技术有时可以检测到遗漏的变异，但这些技术可能仍然无法检测到一些患者中的变异。在一项对16名患者的分析中，这些患者基于临床和生化表现被诊断为HPP，并且最初被发现没有致病性、可能致病性或意义未明的变异，通过基因组测序未发现任何人有ALPL变异。目前尚不清楚这些患者是否携带未被基因组测序检测到的ALPL变异，或者他们是否携带其他可能修饰HPP表型的基因中的变异，如第2节所述。

5 意义未明变异（VUS）及其在HPP诊断中的作用

5.1 概要

意义未明变异（VUS）是一种尚未明确与疾病相关或明确确定与疾病无关的变异。呈现与HPP一致的临床和生化症状的患者即使携带杂合ALPL VUS，仍然可以被诊断为HPP。如果产生大量额外的致病性或良性分类证据，或者证据不足的情况下，VUS可能会被重新分类，变异可能保持为VUS。国际ALPL基因变异联盟由HPP专家临床医生、遗传学家、遗传咨询师、基础科学家和生物策展人组成，他们致力于通过其提交门户重新分类VUS。

5.2 遗传学背景

美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）有五种变异分类：致病性、可能致病性、意义未明（VUS）、可能良性和良性。“可能致病性”和“可能良性”保守地指变异是致病的或良性的 respectively 90% 确定性。当不符合其他四个分类的标准或致病性或良性的标准矛盾时，变异被分类为VUS。

鉴于该分类系统的保守性，定期测试和潜在的变异重新分类对于提供遗传变异的清晰解释非常重要。ALPL变异，包括VUS，被持续编目在约翰内斯开普勒大学ALPL基因变异数据库中。通过这个免费访问的数据库，医疗保健专业人士和研究人员可以搜索特定变异以确定其当前分类，并访问报告这些变异的案例链接。个别临床医生、遗传学家、遗传咨询师和研究人员也可以通过提交门户提交新变异和VUS给项目团队。数据库中的VUS目前正在通过全球ALPL基因变异分类项目进行评估和潜在重新分类，基于ACMG和分子病理学协会（AMP）的标准。分类是一个多步骤过程，包括评估提示HPP的临床表型、搜索可用文献、评估遗传证据、执行功能测试、根据修改的ACMG/AMP规范进行完整变异评估，以及完成联盟审查和变异重新分类。新分类的变异在ALPL基因变异数据库中更新，并提交至ClinVar。

5.3 HPP中的支持证据

在全球HPP注册中心登记的患者中，6.3%的患者至少有一个VUS，4.4%的患者 exclusively 有一个VUS。VUS可能造成HPP诊断的不确定性，可能导致适当治疗的延迟。呈现HPP生化特征和典型、明确疾病体征和症状的个体很可能患有HPP，即使他们携带VUS而非致病性或可能致病性变异。值得注意的是，检测到致病性或可能致病性ALPL变异并非HPP诊断所必需。虽然VUS重新分类为致病性或良性可能随时发生，但当前HPP文献中对此的报道稀少。最近一项分析在疑似HPP的患者中将3个VUS（c.69_74del、c.875C>T和c.1135C>A）重新分类为致病性或可能致病性。重要的是，通过全球ALPL基因变异分类项目正在进行一项努力，以检查和重新分类ALPL VUS。截至2025年，已检查了100个VUS以进行潜在重新分类。至今，其中73个VUS被重新分类为致病性或可能致病性，4个被重新分类为良性或可能良性，23个保持为VUS。在100个变异中，82个是错义，7个是移码，4个是框内缺失，2个是内含子变异，2个是同义，2个是无义，1个是剪接位点变异。

6 胎儿和新生儿家族性ALPL变异检测及检测在治疗决策中的作用

6.1 概要

人们越来越普遍地获得产前基因检测以识别ALPL变异。基于HPP家族史或超声发现骨骼异常，可进行孕前或产前基因检测。通常，产前基因检测是为了更好地了解疾病风险，因为常染色体显性和常染色体隐性疾病都对疾病负担和复发风险有影响。对通过声像图或基因检测在子宫内识别的病例需要仔细咨询母亲，因为很难区分可能出生时患有生命威胁与非生命威胁HPP的发育中的胎儿。

6.2 遗传学背景

产前基因检测可能包括单基因或多基因测序，家族史和子宫内临床体征指导检测决策。已知的家族性变异通常通过靶向测序在子宫内评估，而综合基因 panel（如骨骼发育不良 panel）是更有效的选择，当超声上体征不明确和/或没有HPP家族史时，如第3节背景部分所述。此类检测可用于识别许多作为HPP鉴别诊断的骨骼 disorders，包括成骨不全症、X连锁低磷血症等。三重检测（trio testing），即对胎儿和父母双方进行基因检测，是一种有效且有用的工具，可以提高诊断率并为临床决策提供信息。由于对父母双方进行基因检测，这种方法还为胎儿的遗传相位提供了宝贵见解。

6.3 HPP中的支持证据

在发育中的胎儿中检测HPP通常通过超声和基因检测的组合完成。然而，声像学通常不能确定婴儿是否会出生时患有生命威胁的HPP。首先，超声检测到的矿化受损的临床体征，包括长骨短或弯曲、骨化缺陷、肺发育不良和小串珠状肋骨，是可能指向HPP或其他疾病（如成骨不全症）的模糊发现。其次，声像学通常无法区分生命威胁和非生命威胁的HPP。此外，HPP的体征可能在妊娠晚期或出生后改善或稳定，使基于超声的早期诊断复杂化。虽然这些特征 alone 可能具有临床模糊性，但用家族作图和基因检测阐述这些发现可以帮助诊断。

基因检测有助于在子宫内识别HPP，如果基于超声发现或阳性家族史怀疑HPP，应进行检测。生命威胁的HPP通常以常染色体隐性方式遗传（即双等位基因疾病）。因此，检测到多个ALPL变异可能揭示出生后的表型结果，特别是如果胎儿具有明确表征的基因型，如c.[1559delT];[1559delT]或c.[1001G>A];[1001G>A]，这些更明确地预测生命威胁结局。然而，值得注意的是，双等位基因疾病也在非生命威胁HPP患者中报告，并且存在两个变异不能总是预测生命威胁疾病，如第1节所述。获取母亲（怀孕前）和父亲的ALP活性信息可能是预测胎儿结局的有用策略。如果先前的妊娠或兄弟姐妹显示出相同的遗传变异，发育中胎儿的预后也可能更可预测，尽管基因型与家庭成员相同的孩子可能仍然具有可变表型。需要进一步的工作来识别除c.[1559delT];[1559delT]和c.[1001G>A];[1001G>A]之外可能预测生命威胁结局的额外基因型。

新生儿筛查测试不检测HPP，目前未被美国卫生与公众服务部推荐作为推荐统一筛查小组（Recommended Uniform Screening Panel）的一部分。与儿科和成人患者一样，新生儿基于临床表现和/或家族史进行ALPL变异检测。新生儿评估 landscape 可能在不久的将来发生变化。正在进行的研究，包括英格兰的世代研究（Generation Study）和中国的一项大型新生儿筛查研究，正在作为公共卫生倡议进行，以使用基因筛查检测新生儿中的广泛疾病，包括HPP。

7 结论与未来方向

HPP以高临床异质性为特征，即使在具有相同ALPL变异的患者中也是如此，提示不完全外显和可变表达度。具有单个ALPL变异的杂合子可能是无症状携带者（无生化特征），或者可能患有亚临床HPP（具有疾病生化特征但无明显的临床表现）。或者，杂合子可能基于临床特征被诊断为HPP，并且可能经历显著的疾病负担，这些负担可能在他们的一生中累积。虽然并非所有患者都有可识别的ALPL变异，一些可能呈现VUS，但这并不排除HPP的诊断，前提是他们呈现HPP的生化特征和明确的疾病临床表现。应向疑似HPP的个体以及那些疑似或确诊诊断的家庭成员提供量身定制的遗传咨询。

HPP是一种罕见疾病，因此信息有限。需要涉及大型遗传数据库