综述：内皮细胞中的氯离子通道

这篇综述系统阐述了内皮细胞中表达的多种氯离子通道（包括TMEM16A、LRRC8、CLCs、CFTR和CLICs）的分子特征、调控机制及生理病理功能。文章重点揭示了氯离子不仅通过调节膜电位影响血管舒缩功能，更作为第二信使通过WNK激酶信号通路（如TMEM16A/Cl?/WNK/OSR1/TRPV4轴）调控内皮功能。这些通道的功能障碍与高血压、动脉粥样硬化、癌症和肺水肿等疾病密切相关，为心血管疾病治疗提供了新靶点。

　　

TMEM16A：钙激活的氯离子通道

TMEM16A（ANO1）是内皮细胞中重要的Ca²⁺激活氯通道，其激活依赖于细胞内Ca²⁺浓度和磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸的调控。该通道具有外向整流特性，单通道电导约为10 pS。在血管内皮中，TMEM16A与TRPV4通道偶联，介导乙酰胆碱等血管舒张剂引起的氯离子外流，降低细胞内氯浓度([Cl^?]_i)，进而激活WNK激酶信号通路。基因敲除研究显示，内皮特异性TMEM16A缺失会损害血管舒张功能，导致血压升高，并在肺动脉高压中参与内皮屏障功能障碍和细胞凋亡调控。

LRRC8：容积调节性阴离子通道

LRRC8家族构成容积调节性阴离子通道（VRAC）的核心组分，其中LRRC8A为必需亚基。内皮细胞在低渗刺激下激活的VRAC电流呈现外向整流特性，对碘离子通透性最高（I^? > Cl^?）。该通道不仅通透氯离子，还能介导ATP、牛磺酸等有机溶质转运。研究发现LRRC8A通过与GRB2和caveolin-1相互作用，正调控PI3K/Akt/eNOS信号通路，其缺失会加剧血管功能障碍。在高血压和糖尿病模型中，LRRC8A功能缺陷会加重病理进程。

CLCs家族：氯离子通道/转运体

CLC家族包含通道型和Cl^?/H⁺交换器型两类成员。内皮细胞主要表达CLC-2、-3、-4、-5，其中CLC-3是活性氧（ROS）产生的关键调节因子，通过激活NADPH氧化酶参与血管功能障碍。CLC-5通过调控WNK1/RhoA/Akt/eNOS信号通路影响一氧化氮（NO）生成。研究表明CLC-3缺失可抑制血管生成细胞凋亡，而CLC-5敲除能缓解血管紧张素II诱导的高血压。

CFTR： cAMP激活的氯通道

CFTR作为cAMP依赖性氯通道，在内皮细胞中表达并参与屏障功能维护。该通道具有7-10 pS的电导率，阴离子通透性序列为Br^? ≥ Cl^? > I^?。CFTR能抑制CaCC和VRAC活性，并通过调节细胞骨架重组影响内皮屏障完整性。在囊性纤维化患者中，CFTR突变导致内皮细胞脂质代谢异常、炎症反应增强和血管通透性增加。研究还发现细菌感染可通过下调CFTR表达，破坏WNK1/TRPV4平衡，诱发肺水肿。

CLICs：代谢性离子通道

CLIC家族成员（CLIC1-6）可在可溶性与膜结合态间转换，参与内皮细胞增殖和血管生成调控。CLIC1/4在鞘氨醇-1-磷酸刺激下发生膜转位，通过激活Rac1/RhoA调控细胞迁移和屏障功能。在病理状态下，CLIC1/4在线粒体的聚集会引起氧化应激，参与肺动脉高压发展；而CLIC4在动脉粥样硬化中表达上调，CLIC2在肿瘤血管中表达下降。

氯离子作为细胞内信号信使

内皮细胞内氯浓度（~33 mM）的动态变化使其具备第二信使功能。当TMEM16A激活引起氯外流时，[Cl^?]_i下降可解除对WNK激酶的抑制，激活OSR1/SPAK下游信号。该通路通过磷酸化TRPV4通道促进Ca²⁺内流，进而激活SK/IK钾通道引起超极化。这种TMEM16A/Cl^?/WNK/OSR1/TRPV4正反馈环路是内皮依赖性血管舒张的重要机制。相反，CFTR功能障碍引起的细胞内氯积聚会抑制WNK1，导致TRPV4过度激活和血管渗漏。

结论与展望

当前研究虽初步阐明内皮细胞氯通道的多样性功能，但其在原生内皮中的表达谱、调控网络和器官特异性仍有待深入。未来需开发特异性调节剂，建立内皮特异性基因编辑模型，并发展新型[Cl^?]_i检测技术。这些研究将深化对氯通道在血管生理病理中作用的理解，为相关疾病治疗提供新策略。