微重力引起的免疫失调：差异基因表达的阶段特异性特征

《Biochemistry and Cell Biology》：Microgravity-induced immune dysregulation: phase-specific profiles of differential gene expression.

宇航员在太空飞行中免疫系统活化潜伏病毒，通过地面HDT俯卧位休息模拟微重力，分析过渡、适应及恢复阶段免疫相关基因转录组动态变化，发现IFNL1、TNFSF14等基因表达与病毒防御响应相关，揭示微重力环境对免疫系统的阶段性影响。

　　在人类进入太空环境时，免疫系统的反应成为研究的重点。研究表明，宇航员在航天飞行期间会经历潜伏病毒的重新激活，这表明他们的免疫功能可能有所下降。然而，目前对于免疫系统如何在微重力环境中应对病原体的具体机制仍不完全清楚。本研究通过分析参与地球模拟微重力实验（头下垂卧床休息，HDT）的个体和在国际空间站（ISS）执行任务的宇航员的白细胞转录组变化，揭示了微重力环境对免疫系统的影响。研究发现，在微重力或HDT卧床期间，免疫相关基因的表达水平普遍降低，而在返回地球或重新站立（reambulation）阶段，这些基因的表达则逐渐恢复至飞行前的基线水平。这一现象不仅反映了微重力对免疫系统的影响，还揭示了免疫系统在适应和恢复过程中的动态变化。

### 免疫相关基因的表达变化

研究团队通过比较不同时间点的转录组数据，识别出与免疫功能相关的基因在不同阶段的表达差异。在HDT卧床阶段，大多数免疫相关基因的表达水平下降，而进入和离开卧床阶段时，这些基因的表达变化方向则与卧床阶段相反。例如，干扰素（interferon）和细胞因子（cytokine）相关基因在进入卧床阶段时出现下调，而在离开卧床阶段时则出现上调。这种表达模式的变化表明，微重力环境可能在不同阶段对免疫系统产生不同的影响，尤其是在适应和恢复过程中。

具体而言，干扰素基因的表达在HDT卧床期间有所增加，而在进入和离开卧床阶段时则出现相反的变化。细胞因子基因的表达同样表现出类似的模式，其中某些基因如IL10在卧床期间被上调，而在返回地球阶段则恢复到基线水平。这些变化可能与免疫系统的调节机制有关，表明在微重力环境中，免疫系统的某些功能被抑制，而在恢复阶段则逐渐恢复。此外，人类白细胞抗原（HLA）基因的表达在卧床和恢复阶段出现上调，而在进入和离开卧床阶段时则下调，这可能与免疫系统在应对微重力环境时的适应性变化有关。

### 免疫球蛋白基因的表达

免疫球蛋白（immunoglobulin, IG）基因的表达变化也引起了研究者的关注。研究发现，免疫球蛋白基因的表达主要在恢复阶段出现显著增加，尤其是在离开设施后的第14天和第30天。这种表达模式可能与免疫系统在适应地球环境时的反应有关，特别是在重新接触外界环境中的病原体后，免疫球蛋白的表达水平上升，表明免疫系统在恢复阶段可能增强了对新环境的适应能力。JCHAIN基因的表达变化也与这一阶段相关，其表达水平在离开设施后上升，这可能与免疫球蛋白的合成和功能有关。

### 病毒感染相关基因的表达

在分析病毒感染相关基因时，研究团队发现这些基因的表达变化与免疫系统的反应密切相关。例如，ISG15基因在HDT卧床阶段被上调，而其在宇航员飞行期间也表现出类似的表达模式。ISG15具有抗病毒活性，能够调节细胞因子的产生，因此其上调可能表明免疫系统在应对潜在的病毒重新激活时采取了防御措施。此外，BST2和LY6E等基因也表现出抗病毒功能，并在卧床和飞行阶段出现上调。这些基因的表达变化可能与病毒在微重力环境下的活跃程度有关，提示免疫系统在这些阶段可能处于一种活跃的抗病毒状态。

### 基因表达的动态变化

研究还发现，不同基因在不同阶段的表达变化具有一定的动态性。例如，在HDT卧床阶段，RNF和TRIM蛋白家族的某些成员表现出不同的表达模式。RNF基因编码E3泛素连接酶，参与抗病毒的先天免疫反应，并在病毒与宿主的相互作用中发挥重要作用。TRIM蛋白则通过泛素化关键的免疫信号分子来促进宿主的免疫反应，并直接靶向病毒蛋白进行降解。这些基因的表达变化可能反映了免疫系统在微重力环境下的复杂调节机制，包括对病毒的识别、抑制和清除。

### 微重力与地球模拟环境的比较

尽管HDT卧床实验和ISS任务在某些方面相似，但两者在基因表达模式上仍存在差异。例如，宇航员的基因表达数据中，与病毒相关的基因数量较少，这可能与样本采集过程中涉及的冷冻步骤有关。此外，HDT卧床实验和ISS任务的采样时间安排不同，这也可能导致了基因表达数据的不完全重叠。然而，两者在某些关键基因的表达变化上表现出一致性，例如TNFSF14（也称为herpesvirus entry mediator）在HDT卧床和飞行阶段均出现上调，这可能与疱疹病毒的重新激活有关。

### 免疫系统功能的变化

研究还揭示了免疫系统在微重力环境下的功能变化。例如，在HDT卧床期间，中性粒细胞与淋巴细胞的比例（NLR）增加，这表明免疫系统可能处于一种持续的促炎状态。这种状态可能使宇航员更容易受到感染。此外，自然杀伤（NK）细胞的功能在飞行期间有所下降，而其数量和相关受体的表达未发生明显变化。这种功能下降可能与免疫系统的整体抑制有关，尤其是在微重力环境下，NK细胞的杀伤活性受到抑制，从而影响机体对病毒和细菌的防御能力。

### 病毒重新激活与免疫反应

研究还提到，宇航员在飞行期间可能会经历潜伏病毒的重新激活，如疱疹病毒（herpesvirus）的重新激活。这种现象在HDT卧床实验中也有所体现，尽管没有直接证据表明HDT卧床参与者发生了疱疹病毒的重新激活。然而，某些基因的表达变化可能预示了这种潜在的免疫反应。例如，ISG15、BST2和LY6E等基因在HDT卧床和飞行阶段均表现出上调，这可能与免疫系统对潜在病毒的防御机制有关。这些基因的表达变化可能表明，尽管免疫系统在微重力环境下受到抑制，但在某些情况下仍能启动抗病毒反应。

### 基因表达的动态调控

研究还强调了基因表达的动态调控机制。例如，RNF182基因在HDT卧床期间表现出显著的表达变化，其表达水平在进入卧床阶段时上升，随后在卧床期间下降，但在恢复阶段再次上升。这种动态变化可能反映了免疫系统在应对微重力环境时的调节过程。RNF182通过泛素化p65蛋白，抑制TLR（Toll-like receptor）触发的先天免疫反应，从而维持免疫系统的平衡。这一机制可能在微重力环境下尤为重要，因为免疫系统的过度激活可能导致炎症反应和免疫功能的紊乱。

### 限制与未来方向

尽管本研究提供了重要的线索，但仍存在一些局限性。例如，宇航员的基因表达数据中，与病毒相关的基因数量较少，这可能与样本采集过程中的技术挑战有关。此外，HDT卧床实验和ISS任务的采样时间安排不同，这也可能导致了基因表达数据的不完全重叠。未来的研究需要进一步优化样本采集和分析方法，以提高数据的准确性和可比性。同时，还需要结合更多的生物标志物和临床数据，以更全面地理解免疫系统在微重力环境下的变化及其对健康的影响。

### 结论

本研究通过比较HDT卧床实验和ISS任务中的基因表达数据，揭示了微重力环境对免疫系统的影响。研究发现，免疫相关基因在不同阶段表现出不同的表达模式，尤其是在进入和离开微重力环境时，这些基因的表达变化方向与卧床和恢复阶段相反。这种动态变化可能反映了免疫系统在应对微重力环境时的适应性和恢复机制。此外，研究还发现，某些抗病毒基因在微重力环境下被上调，这可能表明免疫系统在这些阶段采取了防御措施。这些发现为理解微重力对免疫系统的影响提供了新的视角，并为未来的太空任务中免疫系统的保护和调控提供了重要的参考。