晚期乳房外佩吉特病（EMPD）原发灶与淋巴结转移灶中HER2表达异质性评估及其预后与治疗意义

本文深入探讨了晚期乳房外佩吉特病（EMPD）原发肿瘤与转移淋巴结（LNs）中HER2表达的异质性及其临床意义。研究通过多中心回顾性分析发现，HER2高表达（IHC 2+/3+）在原发灶中占71.6%，在转移淋巴结中占68.8%，且高表达与较差的总生存期（OS）显著相关。研究强调HER2状态在原发与转移灶间存在不一致性（不一致率达35.48%），提示临床应同时检测两处HER2表达以更准确指导抗HER2靶向治疗（如ADC药物Disitamab vedotin）。该研究为EMPD的个体化治疗提供了重要依据，尤其对淋巴结阳性患者具有显著预后与治疗指导价值。

　　

引言

乳房外佩吉特病（EMPD）是一种罕见的起源于汗腺的上皮内恶性腺癌，好发于男性外阴及阴茎区域。尽管多数原发EMPD局限在表皮内，但仍可侵犯真皮、软组织，并转移至区域淋巴结甚至远处器官。此类晚期或转移性EMPD患者预后极差，五年生存率不足25%，即便手术切除后局部复发率仍高达65.2%。目前尚无标准化疗方案，常用多西他赛方案有效率仅47.1%，且毒副作用显著，因此亟需开发更有效、低毒的新型药物干预策略。

人表皮生长因子受体2（HER2）是由ERBB2基因编码的185 kDa酪氨酸激酶受体。其在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌中的高表达与恶性程度升高及不良预后密切相关，而靶向HER2的治疗已在上述癌种中取得显著疗效。鉴于EMPD与这些肿瘤的相似性，HER2可能成为EMPD患者的重要治疗靶点，尤其是HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）疗法显示出潜在应用前景。

材料与方法

本研究经中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）伦理委员会批准，纳入2003年至2023年间收治的170例阴囊和/或阴茎EMPD患者。所有患者均接受组织学评估和影像学检查（包括腹盆腔CT、胸部X光、膀胱镜和血清PSA检测），以排除其他器官腺癌的Paget现象。EMPD尚无特异性TNM分期系统，因此研究采用Ohara等提出的TNM系统及Kibbi等的临床指南进行分类。

HER2表达通过免疫组化（IHC）法检测，使用抗HER2/neu（4B5）兔单克隆抗体（Ventana, Roche）在Ventana BenchMark XT自动化平台上完成。HER2评分遵循2023 ASCO/CAP乳腺癌指南标准：0为无或不完整微弱染色（≤10%肿瘤细胞），1+为>10%的细胞呈现微弱不完全染色，2+为>10%的细胞呈弱-中度染色或≤10%的细胞强染色，3+为>10%的细胞呈现完整强染色。IHC 2+或3+被定义为HER2高表达，0或1+为低表达。FISH结果未用于HER2表达分类。

结果

患者特征

170例EMPD患者中位随访时间为42.2个月。90例患者接受淋巴结清扫，50例经病理证实淋巴结转移。102例原发肿瘤标本和32例转移淋巴结样本（含31对配对样本）用于HER2染色分析。

HER2蛋白在EMPD中的表达

102例原发肿瘤中，HER2高表达（2+/3+）占71.6%（2+为40.2%，3+为31.4%）。高龄（>68岁）患者中HER2高表达比例较低（55.6%），年轻患者（≤68岁）中则高达84.2%，提示HER2表达与年轻人群相关。32例转移淋巴结中，HER2高表达率为68.8%（2+为28.1%，3+为40.6%），其表达特征与原发灶相似。

原发灶与转移淋巴结间HER2状态变化

31对配对样本分析显示，原发灶与转移淋巴结HER2状态不一致率达35.48%（Kappa=0.11, p=0.540）。其中，19.35%的患者原发灶HER2高表达而转移灶为低表达，16.13%的患者则相反。Sankey图直观展示了这种异质性，仅51.61%的患者两者表达一致。

生存分析

HER2高表达与原发EMPD患者较差的总生存期（OS）显著相关（p=0.038）。多因素Cox分析显示，晚期N分期和原发灶HER2高表达是独立的预后不良因素。对于配对样本，原发和转移灶均HER2高表达的患者预后最差。

治疗应用示例

5例晚期EMPD患者接受HER2靶向ADC药物Disitamab vedotin（RC48）治疗，客观缓解率（ORR）达80%，疾病控制率（DCR）为100%，且未出现3级及以上不良事件。与传统化疗相比，RC48显示出更优的疗效和安全性。

讨论

本研究首次系统评估了EMPD原发灶与配对转移淋巴结中HER2表达的异质性。高达35.48%的不一致率强调了对转移灶进行HER2检测的必要性，以避免误诊或漏治。HER2高表达与不良预后相关，支持其作为EMPD治疗靶点的重要性。

ADC药物如RC48在HER2阳性晚期EMPD中展现出显著疗效和良好安全性，为这类患者提供了新的治疗选择。然而，本研究存在样本量小、回顾性设计可能引入选择偏倚等局限，未来需更大规模前瞻性研究验证。

结论

HER2在EMPD原发和转移灶中高频表达，但存在异质性。建议同时检测两处HER2状态以精准指导治疗。对于原发和转移灶均HER2高表达的患者，推荐积极抗HER2治疗。RC48在HER2高表达晚期EMPD中疗效显著，值得进一步推广和应用。