SLC25A10通过抑制铁死亡（Ferroptosis）促进宫颈癌顺铂耐药的新机制研究

《Cell Death Discovery》：SLC25A10 promotes cisplatin resistance by inhibiting ferroptosis in cervical cancer

本研究针对宫颈癌顺铂（DDP）耐药难题，聚焦线粒体载体蛋白SLC25A10，发现其通过调控谷胱甘肽（GSH）转运和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，抑制脂质过氧化和铁死亡，从而增强宫颈癌细胞对DDP的耐药性。该研究为逆转铂类耐药提供了新靶点和联合治疗策略。

　　

宫颈癌是全球女性健康的重要威胁，每年新增病例约57万，死亡病例超过31万，其中发展中国家占比超过85%。铂类化疗是宫颈癌的标准治疗方案，但耐药性问题严重限制了治疗效果，复发或晚期患者的缓解率仅约25%，平均生存时间不足1年。耐药机制涉及DNA修复增强、铂类药物摄取减少、外排增加、失活以及凋亡抑制等多个方面。因此，探索新的治疗靶点和联合策略以克服顺铂（DDP）耐药成为迫切需求。

线粒体载体家族（SLC25）是人类最大的溶质转运蛋白家族，包含53个成员，参与多种关键细胞过程，如氧化磷酸化、氨基酸代谢和铁硫簇合成等。其中，SLC25A10编码蛋白负责二羧酸（如苹果酸、琥珀酸）与磷酸盐、硫酸盐等小分子的交换，为 Krebs 循环和脂肪酸合成等代谢过程提供底物。SLC25A10在多种肿瘤中表达上调，但在宫颈癌中的作用尚未明确。

铁死亡（Ferroptosis）是2012年发现的一种铁依赖性细胞死亡形式，与凋亡、坏死性凋亡等截然不同。其特征是脂质过氧化和活性氧（ROS）积累，导致细胞膜损伤和线粒体功能障碍。研究表明，某些肿瘤细胞（如间充质细胞、去分化黑色素瘤细胞和耐药肿瘤细胞群）对铁死亡更敏感，因此诱导铁死亡可能成为消除耐药或转移性癌细胞的新策略。

本研究通过生物信息学分析和临床样本验证，发现SLC25A10在宫颈癌组织中显著高表达，且与肿瘤分化程度、淋巴结转移和FIGO分期等不良临床病理特征相关。功能实验表明，SLC25A10过表达促进宫颈癌细胞（CaSki和HeLa）增殖、迁移并增强对DDP的耐药性，而敲低SLC25A10则抑制这些恶性表型。机制上，SLC25A10通过调控谷胱甘肽（GSH）转运和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，抑制细胞内脂质过氧化和ROS积累，从而抑制铁死亡。体内实验进一步证实，敲低SLC25A10可增强肿瘤对DDP的敏感性，表现为GSH水平降低、MDA和Fe²⁺含量升高，以及线粒体形态异常等铁死亡特征。

研究人员综合运用了生物信息学分析（TCGA和GEO数据集）、组织样本检测（mRNA和蛋白水平）、免疫组化（IHC）、细胞功能实验（CCK-8、克隆形成、划痕实验）、转录组测序（RNA-seq）、铁死亡相关指标检测（GSH、MDA、ROS、Fe²⁺）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）和裸鼠皮下成瘤模型等关键技术方法。临床样本来源于苏州大学附属张家港医院。

SLC25A10在宫颈癌中上调

通过GSEA分析和TCGA数据验证，发现SLC25A10在宫颈癌组织中表达显著升高，且与肿瘤分化程度相关。IHC结果显示，SLC25A10阳性率与淋巴结转移和FIGO分期显著相关。

过表达SLC25A10促进宫颈癌细胞生长和迁移

构建SLC25A10敲低和过表达的宫颈癌细胞系，CCK-8、克隆形成和划痕实验表明，SLC25A10过表达增强细胞增殖和迁移能力，而敲低则抑制这些功能。

SLC25A10增强宫颈癌对顺铂的耐药性

DDP处理后，SLC25A10过表达细胞存活率更高，克隆形成能力更强，而敲低细胞则对DDP更敏感。

SLC25A10通过抑制铁死亡促进宫颈癌

RNA-seq提示SLC25A10与铁死亡相关。用铁死亡诱导剂（RSL3或erastin）处理细胞，发现SLC25A10过表达细胞存活率更高，而敲低细胞更易死亡。

SLC25A10通过抑制铁死亡增强顺铂耐药性

铁死亡抑制剂（Ferr-1）可逆转DDP诱导的细胞死亡，而凋亡和坏死抑制剂则无效，表明SLC25A10通过抑制铁死亡促进DDP耐药。

SLC25A10通过抑制GSH转运和GPX4表达调控铁死亡

SLC25A10敲低降低GSH水平和GPX4表达，增加MDA、ROS和Fe²⁺积累，并引起线粒体形态异常（电镜观察）。GPX4表达受SLC25A10正调控，而ACSL4和SLC7A11未显著变化。

敲低SLC25A10增强体内对顺铂的敏感性

裸鼠成瘤实验表明，SLC25A10敲低联合DDP治疗显著抑制肿瘤生长，降低GSH含量，增加MDA和Fe²⁺水平，并增强脂质过氧化标志物4-HNE表达，同时降低增殖标志物Ki67。

研究结论表明，SLC25A10作为线粒体GSH转运体，通过维持GPX4表达和抑制铁死亡，促进宫颈癌顺铂耐药。靶向SLC25A10可能成为逆转铂类耐药的新策略。未来研究应进一步探索SLC25A10在宫颈癌中的调控机制及其与其他治疗的联合应用潜力。该研究为克服化疗耐药提供了重要理论依据和实验基础。