多物质使用障碍的跨种族基因组学荟萃分析揭示共享遗传机制与药物重定位新策略

本研究针对多物质使用障碍(SUD)共享遗传基础鉴定困难的挑战，通过开展迄今最大规模的跨SUD基因组荟萃分析，发现220个风险基因座（含40个新基因座）和785个SUD共享基因。这些基因在杏仁核、皮层等脑区高表达，多基因风险评分(PGS)对欧洲和美洲混血人群的SUD预测比值比达1.95-2.87，并筛选出7种可能被重定位治疗SUD的FDA批准药物（如托吡酯、阿立哌唑），为共病SUD患者的精准防治提供了新方向。

　　

当我们谈论物质使用障碍（SUD），包括酒精、大麻、阿片类和烟草使用障碍时，我们面对的是一种具有毁灭性后果的复杂疾病。全球约5.5%的伤残调整生命年可归因于SUD，而其约50%的遗传率使得寻找遗传因素成为理解疾病机制和开发新治疗策略的关键。

更复杂的是，许多人同时遭受多种SUD的困扰——约四分之一的SUD患者被诊断出两种或更多SUD。这种共病现象使得治疗变得异常困难，也提示我们可能存在共同的遗传基础。虽然双胞胎研究和遗传相关性研究已经证实了跨多种SUD的共享基因存在，但如何准确识别这些基因一直是个挑战。

传统方法通常需要个体水平的基因型数据，导致样本量有限，难以复制结果。而多变量方法如基因组结构方程建模（genomic SEM）虽然可以利用大规模全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，但模型设定错误和研究间连锁不平衡（LD）模式不匹配可能导致结果无法被其他研究复制。更令人困惑的是，一些研究发现某些基因在不同SUD中具有相反的效应方向，这使得结果解释和药物开发变得复杂。

在这项发表于《Molecular Psychiatry》的研究中，研究人员采取了不同的策略。他们进行了迄今最大规模的跨SUD荟萃分析，专注于寻找在多种SUD中具有相同效应方向的变异（即一致变异）。这种方法避免了模型设定错误问题，并提供了更强大的统计效力。

研究人员纳入了问题性酒精使用（PAU）、大麻使用障碍（CUD）、阿片使用障碍（OUD）和烟草使用障碍（TUD）的GWAS汇总统计数据，样本来自与1000基因组计划欧洲（1kg-EUR-like）、非洲（1kg-AFR-like）和美洲混合（1kg-AMR-like）人群遗传相似的个体。总有效样本量达到1,683,439人，为研究提供了前所未有的统计效力。

研究团队采用了多种技术方法：使用Metal软件进行荟萃分析并校正样本重叠；通过FUMA平台识别独立 lead 变异和显著基因座；利用MAGMA进行基因基分析；结合位置映射、eQTL映射和染色质相互作用映射三种策略将显著变异映射到基因；通过富集分析确定基因在脑区和细胞类型中的表达模式；使用LD分数回归估计SNP遗传力；应用PRS-CS和PRS-CSx计算多基因风险评分；最后通过药物基因相互作用数据库（DGIdb）筛选可能被重定位的药物，并利用真实世界数据进行验证。

SUD共享基因座的识别

研究人员共识别出220个基因座，其中40个是先前未被报道为SUD相关的新基因座。在欧洲样本人群中发现了428个独立 lead 变异（184个基因座），在非洲样本人群中发现了2个独立 lead 变异（2个基因座），在美洲混合样本人群中发现了3个独立 lead 变异（1个基因座）。值得注意的是，只有基因座158在欧洲和非洲样本人群中同时显著，表明不同人群间的遗传结构存在差异。

基因基分析

通过MAGMA分析，研究人员在不同人群中分别识别出494个（欧洲）、1个（非洲）、4个（美洲混合）、552个（非洲+欧洲）、492个（美洲混合+欧洲）和526个（非洲+美洲混合+欧洲）显著基因，总共637个独特基因。

将显著变异映射到基因

通过位置映射、eQTL映射和染色质相互作用映射三种策略，研究团队成功将显著变异映射到837个独特基因。

基因优先排序

通过结合基因基分析和基因映射结果，研究人员从1,044个基因中优先排序了785个SUD共享基因，包括702个蛋白质编码基因、35个非编码RNA、31个反义基因和12个假基因。

脑解剖和细胞类型富集分析

研究发现这785个优先基因在48个脑解剖区域中高表达，包括杏仁核、基底核、皮层、上丘脑、海马体、下丘脑、中脑、旧皮层和丘脑。这些基因主要在神经元细胞中高表达（251种细胞类型），而在星形胶质细胞、小胶质细胞和血管细胞中表达水平较低。

SNP遗传力估计和一致变异解释的遗传力

在欧洲样本人群中，一致变异解释了PAU、OUD、CUD和TUD的SNP遗传力的77.96%、95.95%、83.88%和56.01%，表明这些一致变异捕获了SUD遗传风险的很大一部分。

多基因评分分析

研究发现，在欧洲和美洲混合样本人群中，PGS最高的前10%个体患SUD的风险大约是其余90%个体的两倍（OR=1.95-2.87）。在非洲样本人群中，虽然PGS也显著，但预测能力较低（OR=1.16-1.19），表明需要更大的样本量来提高统计效力。

药物重定位

通过查询DGIdb数据库，研究人员确定了260种针对51个基因的FDA批准药物（ATC代码N）。其中7种药物符合重定位标准：托吡酯（靶向GABRA4）、阿立哌唑和卡利拉嗪（靶向DRD2）、地昔帕明、丙咪嗪和去甲替林（靶向BDNF）以及甲基苯丙胺（靶向BDNF）。真实世界数据分析显示，使用这些药物的患者发生SUD的风险比使用对照药物的患者更低。

这项研究的结论强调了跨SUD共享遗传机制的重要性。通过专注于效应方向一致的变异，研究人员成功识别了大量SUD共享基因座和基因，这些发现得到了脑表达模式和多基因评分预测能力的支持。

研究的讨论部分指出，虽然关注一致变异使结果更易解释，但可能会错过由于各种原因未在研究中出现的一些SUD共享变异。此外，非洲和美洲混合人群的样本量相对较小，限制了在这些人群中的统计效力。尽管如此，研究结果仍然提供了对SUD遗传架构的宝贵见解。

最重要的是，这项研究不仅增进了我们对SUD共同遗传机制的理解，还提出了具体的临床应用方向。多基因风险评分可用于识别高风险个体并进行早期干预，而发现的7种可能被重定位的药物为治疗SUD，特别是共病SUD提供了新的可能性。这些发现为未来预防和治疗策略的发展指明了方向，有望最终减轻SUD对个人和社会的负担。