PARP1介导AFF1 PAR化修饰在DNA损伤后转录重启中的关键作用及机制研究

来自Zhu, Fu, Zhu, Li团队的研究人员为解决DNA损伤后转录重启机制不明的问题，开展PARP1通过PARylation稳定AFF1的研究，发现其通过抑制Siah1介导的泛素化促进转录恢复，为靶向PARSTA通路治疗相关疾病提供新策略。

　　

在应激条件（如DNA损伤）下，转录的精确调控对细胞存活至关重要。尽管DNA损伤诱导的转录沉默机制已较明确，但转录如何恢复仍知之甚少。本研究揭示了聚(ADP-核糖)聚合酶1（PARP1）通过一种称为AFF1的聚(ADP-核糖)介导稳定化（PARSTA）机制，在DNA损伤应答（DDR）期间促进转录重启的新功能。DNA损伤后，PARP1结合并PAR化修饰AFF1，该区域恰是E3连接酶Siah1的靶点，从而阻止AFF1泛素化并增强其稳定性。这种稳定作用支持DNA损伤后高效的转录恢复。值得注意的是，对基因毒性应激具有抵抗力的细胞表现出更高的PARP1活性和AFF1水平，而AFF1缺失会损害DNA修复和细胞存活。这些发现将PARP1的功能拓展至DDR的转录恢复阶段，并表明靶向PARSTA通路可能为PARP1过度活化和AFF1水平升高的疾病提供治疗潜力。