慢性疾病疲劳评估新突破：基于可穿戴设备的数字生物标志物系统综述

本刊推荐：为解决慢性疾病疲劳主观评估的局限性，研究人员开展了关于可穿戴设备数字生物标志物与疲劳关联的系统综述。研究涵盖13类慢性疾病5573名参与者，发现体力活动减少、久坐行为增加和自主神经功能障碍与疲劳水平显著相关。该研究为开发客观化疲劳监测工具和个性化管理策略提供了重要证据支持，标志着数字生物标志物在疲劳评估领域的重大进展。

　　

在慢性疾病管理领域，疲劳一直是个令人困扰的谜题。它如同一个看不见的枷锁，束缚着数百万患者的生活质量，却因其主观性而难以精确测量。从多发性硬化到类风湿关节炎，从长期新冠到癌症幸存者，疲劳如同一个共同的主旋律，穿梭于不同疾病之间，却始终缺乏客观的评估标准。患者们常常描述这种感受为"极度的、持续的精疲力竭"，不仅影响日常功能，还限制身体活动，打乱生活节奏，甚至加剧疼痛和认知障碍，形成恶性循环。

传统的疲劳评估完全依赖于患者的主观报告，通过各类问卷量表如疲劳严重程度量表（FSS）、改良疲劳影响量表（MFIS）等进行测量。这种方法虽然简单易行，却存在明显的局限性：回忆偏差、主观感受差异以及无法捕捉疲劳的动态波动。正如一位研究者所言："疲劳是多重因素交织的复杂体验，我们需要更客观的方法来解开这个谜团。"

随着可穿戴技术的革命性进展，研究人员终于找到了破解这一难题的新途径。加速度计、健身追踪器、心电图监测器等设备能够实时收集步数、运动强度、心率和久坐行为等数据，为客观评估疲劳提供了前所未有的机会。这些数字生物标志物不仅非侵入、方便易用，适合家庭使用，还能进行长期数据收集，完美弥补了传统方法的不足。

在这项发表在《npj Digital Medicine》上的系统综述中，研究团队对慢性疾病中数字生物标志物与疲劳的关系进行了全面梳理。他们深入探索了可穿戴技术如何帮助我们更准确地理解和监测疲劳，为个性化管理策略提供科学依据。

研究人员采用系统综述方法，遵循PRISMA指南，通过对9个数据库的全面检索，最终纳入50项符合标准的研究。这些研究共涉及5573名参与者，覆盖15种慢性疾病领域，包括多发性硬化（MS）、类风湿关节炎（RA）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、长期新冠、癌症、慢性疲劳综合征（CFS）等。研究使用Downs和 Black质量评估工具对纳入研究进行方法学质量评价，其中7项研究评级为优秀，41项为良好，2项为中等。数据提取包括研究设置、临床人群、传感器类型和型号、使用的疲劳问卷、传感器测量指标以及研究结果等关键信息。

体力活动与疲劳的负相关关系

研究结果显示，体力活动指标是与患者报告的疲劳最相关且最一致的数字生物标志物。在多发性硬化患者中，Torchio等人发现中等至剧烈体力活动（MVPA）时间与疲劳严重程度呈显著负相关（r=-0.62，p<0.001）。Blikman等人观察到，疲劳程度较高的MS患者久坐时间比例更高，MVPA时间更少。类似地，Grover等人证明了轻度体力活动（LPA）时间与总疲劳之间的负相关关系。

在类风湿关节炎患者中，Hamy等人发现疲劳评分较高的患者在功能测试中表现更差，特别是完成坐站转换时间更长（p=0.009）。O'Brien等人证明RA患者疲劳增加与久坐时间增加和站立时间减少相关。O'Leary等人在76名RA患者中发现总站立时间与疲劳之间存在显著相关性。

在长期新冠患者中，Burton等人发现体力活动测量值（如LPA、MVPA和VPA）与疲劳之间存在微弱相关性（平均相关系数-0.11），特别是在下午和晚上。Haischer等人观察到，在41名COVID-19幸存者中，更大的自我报告疲劳与更少的MVPA时间和每日步数显著相关。

癌症研究显示，Martin等人发现疲劳组比非疲劳组睡眠质量更差。Sada等人揭示疲劳的癌症幸存者坐卧时间更多，轻度活动和MVPA减少52.2%，每日步数与疲劳评分呈显著负相关。Vallance等人在1049名乳腺癌患者中证明，每日MVPA时间与较少疲劳相关，而久坐时间与较高疲劳相关。

久坐行为与疲劳的正相关关系

久坐时间在高质量研究中显示出与疲劳的一致正相关关系，获得了高度证据确定性。Cederberg等人发现疲劳的MS患者比非疲劳者更久坐，步数更少。Sada等人在癌症幸存者中观察到类似趋势，较高的疲劳评分与更多坐卧时间相关，同时中等至剧烈体力活动（MVPA）更少。

这些发现表明疲劳与久坐行为之间可能存在双向关系：虽然疲劳可能导致久坐时间增加，但久坐生活方式反过来可能加剧疲劳。这一关系为设计慢性疾病患者干预措施提供了重要考虑，简单地鼓励增加体力活动可能不够，如果长时间的久坐行为得不到解决。打破久坐时间的干预措施，如促进全天的轻度体力活动（LPA），可能更有效地减轻疲劳，这在一些研究中被探索作为管理慢性疼痛和疲劳的框架，称为"活动节奏"。

自主神经功能指标的价值

心率变异性（HRV）等自主神经测量指标显示出与疲劳的一致负相关关系，在多种条件下获得了高度证据确定性。在以自主神经功能障碍为特征的疾病中，如多发性硬化（MS）、免疫介导的炎症性疾病（IMID）和神经退行性疾病，HRV成为一个关键生物标志物。

Fei Yu等人发现，疲劳程度较高的MS患者在坐站测试期间表现出更高的低频/高频（LF/HF）比率，表明自主神经系统的交感神经和副交感神经组成部分之间的平衡受到干扰。Antikainen等人报告了某些HRV指标（如搏动间隔（RR）平均值和最大值）与IMID患者身体和心理疲劳的显著相关性。Moebus等人还报告称，在自主神经系统功能失调的MS患者中，较高心率与较大疲劳相关。

这些发现表明自主神经系统功能障碍可能导致疲劳体验，使得HRV成为实时监测疲劳的宝贵数字生物标志物。鉴于HRV与疲劳之间的强关系，HRV指标可以作为一种非侵入性且易于测量的疲劳严重程度指标。一项使用自主神经症状综合量表（COMPASS）自我报告自主神经功能障碍的慢性疲劳综合征（CFS）人群进行的研究揭示了类似的自主神经功能障碍症状与报告疲劳强烈相关的模式，在干燥综合征中也有类似观察。

能够测量HRV的可穿戴设备可以提供有价值的见解，说明自主功能波动如何与日常疲劳变化相关。这为使用HRV个性化针对疲劳的身体和自主神经方面的干预措施开辟了新可能性。

步态参数和睡眠测量的有限证据

步态参数作为潜在疲劳生物标志物的证据有限，由于研究基础有限，证据确定性低。Pilotto等人证明，与无疲劳个体相比，疲劳程度较高的帕金森病患者表现出更长的步态时间和更大的步态时间不对称性（p=0.01），特别是在较长的步行时段中。然而，这一发现基于一项小样本规模（42名参与者）的单一研究，限制了我们关于步态参数作为疲劳生物标志物得出更广泛结论的能力。

在解释神经退行性疾病中基于步态的疲劳测量时必须考虑重大局限性。帕金森病的特点随着疾病进展而进行性步态损伤，使得疾病严重程度成为应用步态分析时的潜在混杂因素。神经退行性疾病中疲劳的神经生理学机制仍然特征不清，进一步复杂化了步态-疲劳关系的解释。

睡眠相关测量显示出有限且不一致的证据作为疲劳生物标志物，由于稀疏的研究基础和混合发现而获得低证据确定性。Martin等人发现疲劳评分较高的癌症幸存者通过活动记录仪测量的睡眠质量较差。同时，Stephens等人报告了多发性硬化儿科患者睡眠效率与疲劳之间的关联。然而，这些发现来自仅两项针对不同人群和测量方法的研究，限制了我们得出关于睡眠-疲劳关系的明确结论的能力。

睡眠与疲劳之间的关系复杂且可能是双向的，来自一般人群研究和慢性疾病研究的证据都支持这种关系。睡眠差可能导致疲劳增加，而疲劳本身可能 disrupt 睡眠模式。大规模社区研究表明，较高的疲劳水平与睡眠障碍增加的可能性显著相关。相比之下，慢性疲劳综合征的研究表明， disrupted 睡眠结构和改变的睡眠阶段转换是经历持续疲劳症状患者的特征性特征。这种双向关系使得在没有控制可能独立影响睡眠和疲劳的潜在疾病过程的情况下，难以建立睡眠参数作为可靠的疲劳生物标志物。

此外，睡眠测量方法的异质性（活动记录仪与睡眠效率计算）和研究睡眠-疲劳关系的有限数量在不同慢性疾病中进一步降低了对睡眠作为通用疲劳生物标志物的信心。需要更多纵向研究来澄清睡眠障碍与疲劳之间的因果关系，并在不同慢性疾病人群中建立一致的测量睡眠相关数字生物标志物的方法学方法。

本研究综合揭示了当前关于疲劳数字生物标志物文献中的若干显著差距。尽管疲劳是一种多因素体验，但本综述中的大多数研究孤立地关注单一生物标志物类别。这种碎片化方法忽视了组合多个数字信号的潜力，这可能更准确地捕捉疲劳的复杂性。未来研究应探索整合不同生物标志物类型的模型，可能在不同背景下产生更强大的疲劳预测因子。

另一个局限性在于纵向研究的相对稀缺性。只有一小部分研究采用了随时间跟踪生物标志物变化与疲劳关系的设计。没有这样的时间数据，很难完全理解数字信号如何映射到日常生活中不断变化的疲劳体验。需要更多纵向研究来捕捉这种动态相互作用。

此外，跨条件验证仍然明显不足。很少有研究使用一致方案调查跨多个临床人群的相同生物标志物。这限制了我们区分一般疲劳机制和特定于特定条件的机制的能力。为直接比较不同病理而设计的研究可以显著推进这一研究路线。

虽然许多调查报道了数字生物标志物与疲劳之间的相关性，但很少有研究超越这一点评估诊断性能。敏感性、特异性和临床相关切点很少被讨论，限制了这些工具在临床决策中的实际效用。建立诊断阈值并在多样化人群中验证它们将是关键的下一步。

另一个关键差距涉及治疗反应。没有足够的研究检验数字生物标志物如何响应针对疲劳的干预措施而变化。了解这些标志物是否对治疗效果敏感，可以将它们定位为临床试验中有价值的结局测量指标。它们反映随时间变化的能力将增强其在评估干预效果中的作用。

横断面研究设计的主导地位也限制了我们推断因果关系的能力。例如，虽然体力活动减少经常与较高疲劳相关，但尚不清楚是疲劳导致活动减少，还是活动减少导致或加剧疲劳。前瞻性研究和干预试验将有助于解开这种关系，并更好地建立因果路径。

最后，方法学异质性仍然是比较分析的主要障碍。研究在设备类型、穿戴协议、处理算法和结果定义方面差异很大。在这些领域没有更大的标准化，比较分析仍然有限。关于最佳实践的共识将为未来研究提供坚实基础，并增强这一不断增长的工作体系的累积价值。

尽管数字生物标志物与疲劳之间普遍观察到中度-弱相关性，但这些客观测量提供了几个互补优势。它们不应被视为取代经过验证的患者报告结果，而是最好定位为补充工具。它们的客观性可能有助于识别患者主观报告与实际生理或行为变化之间的差异，这可能具有临床意义。

另一个优势在于连续监测的能力。传统临床评估仅提供短暂的时间快照，经常错过预约之外发生的波动。相比之下，数字生物标志物可以在现实世界环境中长时间跟踪疲劳，可能在患者意识到变化之前提醒临床医生早期恶化迹象。

此外，数字生物标志物的模式可能支持更个性化的疲劳干预。例如，如果患者的数据表明持续低体力活动水平，干预可能侧重于逐渐锻炼计划。研究表明，结合多种生物标志物类型的模型显示出增强的预测能力，表明疲劳监测的未来在于多维数字表型分析。

除了临床和技术之外，患者参与是另一个关键考虑因素。向患者提供他们自己的数字生物标志物数据可视化，突出改善或下降趋势，可能使他们能够在管理疲劳方面发挥更积极的作用。这种生物反馈可以增强动机、依从性和整体自我效能。

然而，在这些工具被广泛采用之前，必须解决若干实施挑战。这些包括确保成本效益，克服技术和可用性障碍，保障数据隐私，以及促进患者和提供者的接受。这些实际问题应与持续验证努力同时解决，以确保疲劳数字生物标志物不仅科学稳健，而且临床和伦理上合理。

本系统综述的关键优势之一是其对多种慢性疾病的全面覆盖，包括多发性硬化（MS）、类风湿关节炎（RA）、COPD、长期新冠、癌症、帕金森病等。这种广泛范围允许比较不同条件下的疲劳模式。它突出了疲劳与数字生物标志物（如体力活动和HRV）之间关系的共性。

另一个优势是通过可穿戴设备关注现实世界、客观数据收集，提供连续和非侵入性监测患者活动、HRV和睡眠。这克服了自我报告疲劳评估的固有局限性，这些评估通常是主观的，并且可能因回忆偏差而变化。加速度计和健身追踪器等可穿戴技术提供可量化数据，可以在较长时间内收集，提供更全面的疲劳动态视图，并提供与例如步态实验室/实验室测量相比具有潜在临床效用的生物标志物的更好见解。

该综述还强调了数字生物标志物为个性化疲劳管理提供信息的潜力。通过将客观测量纳入常规临床护理，有机会根据个体需求定制干预措施并实时监测治疗效果，改善患者结局。这对于疲劳是一种普遍且 debilitating 症状的慢性疾病尤其重要。

尽管有其优势，本综述有几个局限性。观察性研究的主导地位限制了建立数字生物标志物（如体力活动、HRV）与疲劳之间因果关系的能力。没有随机对照试验或干预研究，仍然不清楚增加活动或改善睡眠质量是否直接减少疲劳，或者这些关系是否仅仅是相关的。

另一个局限性是评估工具和数字生物标志物的变异性。使用不同量表（如FSS、FACIT-F）测量疲劳，引入了使比较复杂化的异质性。类似地，可穿戴设备（如ActiGraph、Fitbit）的差异可能导致体力活动和HRV测量的不一致。此外，大多数研究缺乏长期数据，尽管疲劳是一种随时间波动的动态症状。需要纵向研究来捕捉疲劳的全面影响，并评估活动、HRV或睡眠的变化是否导致持续改善。

进一步的考虑包括参与者的多样性，限制了跨种族和地理群体的普遍性，以及可能影响结果的季节性变化，特别是在远离赤道的地区。

总之，本系统综述确定体力活动指标（特别是步数和MVPA）作为跨慢性条件最稳健的疲劳数字生物标志物，在疾病背景下一致观察到中度至强相关性。证据确定性在不同生物标志物类型之间差异很大，体力活动指标获得最高置信度评级。随着技术进步，数字生物标志物可能在客观捕捉疲劳的多维性质方面发挥越来越重要的作用，最终改善跨慢性疾病人群的这种 debilitating 症状的评估和管理。