AQP4基因多态性通过影响类淋巴系统功能调控帕金森病运动症状的机制研究

《npj Parkinson's Disease》：The effects of aquaporin-4 polymorphisms on glymphatic function and motor symptoms in Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病(PD)中类淋巴系统(glymphatic system)功能障碍的机制问题，通过分析AQP4基因多态性对DTI-ALPS指数的影响，发现rs7240333等位基因通过降低类淋巴功能加重运动症状，而rs3875089和rs1058427则通过增强类淋巴功能发挥保护作用。该研究为PD的疾病修饰治疗提供了新靶点。

　　

在大脑这座精密运转的"城市"中，类淋巴系统(glymphatic system)犹如一套高效的排污系统，负责清除代谢废物和错误折叠的蛋白质。其中，水通道蛋白-4(AQP4)作为驱动这一系统的关键"水泵"，其功能异常可能导致α-突触核蛋白(α-syn)等毒性蛋白的积聚，从而引发帕金森病(PD)等神经退行性疾病。然而，AQP4基因变异如何影响类淋巴系统功能，进而调控PD运动症状的机制尚不明确。

近日发表在《npj Parkinson's Disease》的研究首次在人体中揭示了AQP4基因多态性通过调节类淋巴功能影响PD运动症状的新机制。研究人员利用扩散张量成像沿血管周围空间分析(DTI-ALPS)技术，发现特定AQP4变异可通过改变类淋巴清除效率，直接调控PD患者的运动症状严重程度和进展速度。

研究团队从帕金森病进展标志物倡议(PPMI)数据库中筛选了128例新诊断、未用药的早期PD患者(Hoehn & Yahr分期I-II期)和76名正常对照。通过全基因组测序(WGS)检测AQP4单核苷酸多态性(SNP)，并采用DTI-ALPS指数评估类淋巴功能。主要技术方法包括：基于全基因组测序的基因分型、扩散张量成像数据采集、DTI-ALPS指数计算、线性混合效应模型分析纵向数据、中介效应分析和调节效应分析。

Reduced DTI-ALPS in Parkinson's disease and its association with motor symptoms

与正常对照相比，PD患者表现出显著降低的DTI-ALPS指数(平均值：1.36±0.26 vs 1.47±0.21，p<0.001)，表明类淋巴功能受损。更重要的是，DTI-ALPS指数与运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分(MDS-UPDRS III)评分呈显著负相关(平均值：r=-0.304，p<0.001)，提示类淋巴功能越差，运动症状越严重。

纵向分析显示，基线DTI-ALPS指数与时间存在显著交互作用(β=-0.72，95% CI[-1.39,-0.06]，p<0.05)，表明基线类淋巴功能较低的患者运动症状进展更快。DTI-ALPS的主效应也显著(β=-10.83，95% CI[-17.41,-4.25]，p<0.01)，支持类淋巴功能与运动症状严重程度的直接关联。

Associations between AQP4 variants and motor symptoms

在检测的所有SNP中，rs7240333与较高的MDS-UPDRS III评分显著相关(β=7.28，p=0.001)，而rs3763043仅显示名义关联(β=2.77，p=0.089)。

Associations between AQP4 variants and DTI-ALPS

rs7240333与降低的DTI-ALPS指数显著相关(β=-0.28，p<0.001)，而rs3875089(β=0.28，p<0.001)和rs1058427(β=0.20，p<0.01)则与增高的DTI-ALPS指数相关。

DTI-ALPS mediates the association between AQP4 variants and motor symptoms

中介分析显示，DTI-ALPS在rs7240333与运动症状之间起部分中介作用，基线间接效应为27%。对于rs1058427和rs3875089，DTI-ALPS发挥完全中介作用，表明这些SNP通过影响类淋巴功能间接调节运动症状。

AQP4 variants moderate the association between DTI-ALPS and motor symptoms

调节分析发现，rs1058427(β=-11.63，p=0.014)和rs3875089(β=-10.65，p=0.022)显著调节DTI-ALPS与MDS-UPDRS III评分的关系，次要等位基因携带者中类淋巴功能与运动症状的负相关更明显。

研究结论表明，AQP4基因多态性通过调节类淋巴功能影响PD运动症状的严重程度和进展速度。位于3'非翻译区(3'UTR)的rs7240333可能通过影响AQP4 mRNA稳定性或微RNA结合，降低类淋巴功能，加剧运动症状；而位于5'UTR/启动子区的rs3875089和3'UTR区的rs1058427则通过增强类淋巴功能发挥保护作用。这些发现为基于AQP4基因型的个体化治疗提供了理论依据，提示增强类淋巴功能可能是延缓PD进展的有效策略。

该研究的创新性在于首次在人体中建立了AQP4基因变异-类淋巴功能-PD运动症状的完整通路，为理解PD的发病机制提供了新视角。DTI-ALPS指数作为无创评估类淋巴功能的生物标志物，在PD早期诊断和疗效评估中具有重要应用价值。未来针对AQP4相关通路的干预策略可能为PD的疾病修饰治疗开辟新途径。