糖尿病-丝虫病共病状态下免疫内分泌网络的调控机制及其对慢性病理的影响

《Scientific Reports》：Immunoendocrine network under conditions of diabetes-filariasis co-morbidity DMLF6

本刊推荐：为阐明糖尿病对系统性抗丝虫免疫的影响，研究人员开展了糖尿病-丝虫病共病免疫内分泌网络研究。通过检测细胞因子、趋化因子、激素等指标，发现糖尿病会下调IL-1β、DEF-A1等关键先天免疫成分，同时降低脂质过氧化水平并升高VEGF，提示糖尿病可能通过削弱抗丝虫免疫促进慢性病理发展。

　　

在热带和亚热带地区，淋巴丝虫病和糖尿病这两种看似不相关的疾病，却存在着令人惊讶的流行病学关联。早年的丝虫感染竟然能够降低日后患糖尿病的风险，这一现象被科学家们称为"代谢卫生假说"。然而，当糖尿病已经发生，它又会对机体抵抗丝虫感染的能力产生怎样的影响？这个问题的答案一直模糊不清。

丝虫感染包括淋巴丝虫病、盘尾丝虫病等多种类型，其中由班氏丝虫引起的淋巴丝虫病占感染病例的90%以上。感染后，机体免疫系统会对成虫和感染期幼虫产生反应，导致象皮肿和鞘膜积液等典型病理表现。随着全球卫生条件的改善，蠕虫感染率下降的同时，代谢性疾病的发病率却逐年上升，这种负相关关系引发了研究人员的深入思考。

印度南部地区的研究显示，无论是1型还是2型糖尿病患者中，丝虫感染的患病率都较低。但糖尿病本身会削弱免疫系统功能，增加感染易感性。临床观察发现，糖尿病-丝虫病共病患者往往表现出更高的发病率，背后的免疫机制却鲜为人知。

抗丝虫免疫是一个复杂多变的过程，涉及T细胞、B细胞和天然免疫细胞的协同作用。在感染急性期，免疫反应以Th2型为主，产生IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子；进入慢性期后，则转变为"修饰的Th2反应"，调节性T细胞(Tregs)分泌的IL-10和转化生长因子β(TGF-β)发挥更重要作用；而在慢性病理阶段，免疫反应会急剧转向Th1/Th17型，这种转变仅发生在出现淋巴病理的患者中。除了细胞因子，趋化因子在免疫细胞招募和激活中也至关重要，它们的有序调控是有效控制寄生虫的关键。

在此背景下，Joy Manohar Sibi等研究人员在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果，系统阐述了糖尿病-丝虫病共病条件下的免疫内分泌网络变化。他们假设，一个复杂的氧化还原-免疫-内分泌网络调控着抗丝虫免疫，而糖尿病可能会破坏这一网络的平衡。

研究人员采用酶联免疫吸附试验(ELISA)定量血浆中的先天免疫细胞因子、适应性免疫细胞因子、趋化因子、激素和生长因子水平；通过分光光度法测定脂质和蛋白质过氧化以及亚硝酸盐水平；利用流式细胞术检测外周调节性T细胞和耗竭T细胞；采用实时定量PCR(qRT-PCR)分析FoxP3表达。

研究团队从印度金奈的Mohan糖尿病专科中心门诊患者中筛选了1001例受试者，其中仅13例(1.2%)丝虫抗原检测阳性。对照组来自陪伴糖尿病患者并接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)筛查的健康志愿者。所有参与者年龄在30-50岁之间，均无淋巴丝虫病临床症状。最终研究分为四组：健康对照组(Control，n=12)、丝虫感染组(LF，n=8)、糖尿病组(DM，n=12)和糖尿病-丝虫感染共病组(DM-LF，n=13)。

临床特征分析

研究显示，与对照组(Control和LF)相比，糖尿病组(DM和DM-LF)的空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白(HbA_1c)以及血清甘油三酯水平均显著升高，这为后续免疫指标分析提供了重要的临床背景。

糖尿病对DM-LF受试者先天免疫标志物的影响

丝虫感染显著提高了TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10、IL-1Ra、IFN-β和DEF-A1的水平，同时降低了IL-27水平。特别值得注意的是，与单纯丝虫感染组相比，糖尿病共病组中IL-1β、IL-1Ra和DEF-A1三种标志物水平显著降低。这些分子构成了抗丝虫天然免疫反应的核心组成部分，其下调提示糖尿病可能削弱机体的先天免疫防御能力。

糖尿病对DM-LF受试者适应性免疫细胞因子的影响

丝虫感染显著提高了Th1型(IL-12、IFN-γ、IL-2)、Th17型(IL-23、IL-17)、Th9型(IL-9)和Th2型(IL-33)细胞因子水平，同时降低了IL-4水平。有趣的是，糖尿病共病并未对这些适应性免疫细胞因子产生显著影响。IL-4作为Th2型免疫的主要调节因子，在抗丝虫免疫中具有关键作用，其水平降低可能反映了抗丝虫免疫防御机制的受损。

糖尿病对DM-LF受试者趋化因子的影响

丝虫感染显著提高了IL-8、IP-10、RANTES、MCP-1和SDF-1的水平。在糖尿病共病条件下，IL-8是唯一显著降低的趋化因子。IL-8主要由巨噬细胞、内皮细胞和上皮细胞分泌，能够诱导中性粒细胞募集，在感染清除中发挥重要作用。

糖尿病对DM-LF受试者激素和生长因子的影响

丝虫感染显著降低了瘦素(leptin)和成纤维细胞生长因子21(FGF-21)的水平。特别值得注意的是，糖尿病共病特异性提高了血管内皮生长因子(VEGF)的水平。激素与免疫细胞之间的相互作用决定了免疫细胞的代谢状态，进而影响其功能，这一发现揭示了免疫内分泌网络在抗丝虫免疫中的重要性。

糖尿病对LF阳性受试者应激参数和活性氮水平的影响

丝虫感染显著提高了脂质过氧化和硝酸盐水平。糖尿病共病特异性降低了脂质过氧化水平，但对亚硝酸盐产生没有影响。丝虫寄生虫通过释放抗氧化剂来抵抗宿主免疫系统产生的氧化应激，糖尿病可能通过降低先天的氧化还原防御机制影响寄生虫的清除。

糖尿病对LF阳性受试者Tregs和耗竭T细胞的影响

丝虫感染显著提高了耗竭T细胞(CD3⁺CD4⁺CTLA4⁺PD-1⁺)的百分比以及CTLA-4和PD-1的表达水平，但各组间外周调节性T细胞比例和FoxP3表达无显著差异。T细胞耗竭与丝虫病病理发展相关，而糖尿病共病并未进一步加剧这一现象。

研究结论与意义

本研究首次系统揭示了糖尿病对系统性抗丝虫免疫的影响。最引人注目的发现是，虽然丝虫感染引起了多种免疫生物标志物的显著变化，但糖尿病共病仅特异性改变了其中少数关键指标。与单纯丝虫感染相比，糖尿病-丝虫共病组中IL-1β、IL-1Ra、IL-8、DEF-A1和活性氧中间体(ROI)水平降低，而VEGF水平升高。

这些变化具有重要的临床意义。IL-1β和DEF-A1是抗丝虫先天免疫防御的关键介质，其水平降低表明糖尿病可能削弱机体抵抗丝虫感染的能力。IL-8水平降低可能影响中性粒细胞募集和功能，进而影响寄生虫清除。脂质过氧化水平降低提示糖尿病可能干扰氧化应激介导的寄生虫杀伤机制。而VEGF水平升高则可能促进新生淋巴管生成，与慢性病理发展相关。

与预期相反，糖尿病对多数免疫标志物影响有限，这可能与研究对象均为接受治疗、血糖控制良好的慢性糖尿病患者有关。既往研究表明，糖尿病的免疫调节作用主要与高血糖相关，在初发糖尿病患者中较为明显，而在血糖控制良好的慢性患者中，许多免疫指标可恢复正常范围。抗糖尿病药物如胰岛素和二甲双胍的抗炎作用也可能抵消部分糖尿病相关的免疫异常。

该研究填补了糖尿病-丝虫病双向关系中的重要知识空白，为理解代谢性疾病与感染性疾病相互作用的免疫机制提供了新视角。研究成果提示，在丝虫病流行地区，糖尿病患者的抗丝虫免疫状态可能需要特别关注，以防慢性病理发展。此外，鉴定出的关键免疫介质如IL-1β、DEF-A1等可能成为免疫治疗的新靶点，为丝虫病防治策略开发提供新思路。

研究的局限性包括样本量较小(反映当前印度南部人群丝虫病流行率仅为1%)，以及横断面设计难以确立因果关系。然而，在丝虫病流行且糖尿病患病率迅速上升的人群中开展研究，是其重要优势。未来需要更大规模的队列研究来验证这些发现，并深入探讨糖尿病影响抗丝虫免疫的具体分子机制。