低剂量纳武利尤单抗联合诱导化疗治疗局部晚期头颈癌：高应答率与转化治疗潜力的成本效益新策略

《Scientific Reports》：Low-dose nivolumab plus induction chemotherapy for locally advanced or unresectable head and neck cancer is associated with high response rates and conversion to definitive therapy

本研究针对局部晚期不可切除头颈鳞癌（LAHNSCC）患者预后差、免疫检查点抑制剂（ICIs）成本高昂的临床难题，创新性地探索了低剂量纳武利尤单抗（nivolumab）联合诱导化疗（IC）的疗效与安全性。结果显示该方案总体缓解率（ORR）达75.3%，31.6%的口腔癌患者实现肿瘤降期切除，且病理完全缓解（pCR）率达32%，同时将纳武利尤单抗药物成本降低88.9%，为资源有限地区提供了可负担的免疫联合治疗新范式。

　　

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，尤其在印度等地区，其发病率和经济负担显著高于其他区域。超过80%的患者在确诊时已处于局部晚期阶段，其中相当一部分肿瘤因侵犯关键结构而被判定为不可切除或临界可切除。这类患者的治疗选择有限，传统上主要依赖同步放化疗，但疗效并不理想，五年疾病特异性生存率仅约12%，接近复发/转移性患者的水平。尽管免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的出现为头颈癌治疗带来了革命性进展，但其高昂的成本严重限制了在医疗资源匮乏地区的可及性，估计仅有不到5%的适宜患者能够用上这类药物。这一严峻现实迫切要求开发既能保持疗效、又可显著降低治疗成本的创新策略。

在此背景下，一项发表于《Scientific Reports》的研究探索了一条新路径：将低剂量的PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）与标准的诱导化疗（Induction Chemotherapy, IC）相结合，用于治疗局部晚期不可切除或临界可切除的非转移性头颈鳞癌（LAHNSCC）。该研究的核心假设是，基于纳武利尤单抗的药效学特性——即极低剂量即可实现PD-1受体的有效饱和并激发抗肿瘤免疫应答——进行剂量下调，有望在维持疗效的同时，大幅降低治疗费用，从而使更多患者受益。

这项单中心、ambispective（前瞻与回顾相结合）的队列研究共纳入了111例符合条件的患者。研究人员采用的主要技术方法包括：基于多学科肿瘤委员会评估的患者筛选与入组；使用以紫杉烷类-铂类为基础的联合方案（如TPF）或口服节拍化疗（OMCT）进行诱导化疗，并同步给予低剂量（定义为<240 mg或<3 mg kg^-1，每两周一次）的纳武利尤单抗；利用实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）由两名独立放射科医生进行盲法肿瘤疗效评估；采用美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE v5.0）进行安全性监测；并通过 Kaplan-Meier 法进行生存分析（PFS, OS）和成本效益分析。

患者特征与治疗实施

研究队列以男性为主（78.4%），中位年龄48岁，绝大多数（97%）为IVA期或IVB期患者，原发部位以口腔（71.2%）最为常见。诱导化疗方案以铂类双药（69%）或三药（26.1%）为主。纳武利尤单抗的中位调和剂量为0.51 mg kg^-1（每两周），中位给药次数为3次。这种灵活的给药策略旨在适应患者的经济承受能力。

疗效结果

在89例可进行影像学评估的患者中，总体缓解率（ORR）达到75.3%（67/89），其中完全缓解（CR）5例（5.6%），部分缓解（PR）62例（69.7%）。若以全体111例患者为分母计算，ORR为60.4%。不同原发部位的ORR存在差异，喉癌达到100%，而口腔癌为69.8%。

分析显示，纳武利尤单抗的累积总剂量与肿瘤缩小程度呈弱负相关（p=0.03, r=-0.23），但调和剂量与疗效无显著相关性。疗效应答者与无应答者在纳武利尤单抗剂量上无显著差异。

向根治性治疗的转化与病理反应

研究最引人注目的成果之一是成功实现了肿瘤的“降期转化”。在79例口腔癌患者中，有25例（31.6%）在诱导治疗后肿瘤变为可切除，其中8例（占切除患者的32%，占所有口腔癌患者的10%）达到了病理完全缓解（pCR）。对于非口腔原发肿瘤，最终接受根治性放疗或放化疗的比例也相当可观：口咽癌为60%，下咽癌为69%，喉癌为77.8%，综合转化率为68.8%。

生存结果

中位随访16个月时，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到。1年PFS率为66.9%，1年OS率为83.1%。生存分析揭示了几项关键预测因素：接受任何形式根治性治疗（手术或根治性放化疗）的患者，其PFS显著优于未接受者；获得影像学完全缓解（rCR）或pCR的患者，其PFS也显著更长。在pCR组中，截至末次随访未观察到复发或死亡事件。

剂量探索分析发现，接受纳武利尤单抗剂量低于0.6 mg kg^-1的患者，其中位PFS（17.9个月）有短于高剂量组（未达到）的趋势（p=0.11），提示可能存在一个疗效阈值。

-1 vs. ≥0.6 mg kg^-1）分层的Kaplan-Meier无进展生存期（PFS）。'>

安全性特征

治疗方案总体耐受性良好。最常见的不良事件为血液学毒性，如贫血（62.2%）、白细胞减少（30.6%）和中性粒细胞减少（16.2%），但3级及以上事件发生率相对可控。免疫相关不良事件（irAEs）主要包括甲状腺功能异常（甲减11.7%，甲亢5.4%）和转氨酶升高（ALT 15.3%, AST 9.9%），未见结肠炎、肺炎、心肌炎等严重irAEs发生。全组3级及以上不良事件发生率为31.5%，无治疗相关死亡。

成本分析

低剂量策略带来了巨大的经济效益。研究中纳武利尤单抗的中位绝对剂量为26.67 mg/次，每位患者中位总剂量约80 mg，药物成本约为970.4美元。相比之下，标准剂量方案（240 mg，每两周一次，3次总剂量720 mg）的成本约为8733.6美元。低剂量方案使纳武利尤单抗的药物成本降低了88.9%。与KEYNOTE-048研究中的帕博利珠单抗（pembrolizumab）方案相比，成本降低幅度更是达到了93.9%。

结论与展望

这项研究有力地证明，在标准诱导化疗的基础上加入低剂量纳武利尤单抗，用于治疗局部晚期不可切除/临界可切除头颈鳞癌，能够产生令人鼓舞的高缓解率和显著的肿瘤降期转化率，使大量原本失去手术机会的患者重获根治可能。同时，该方案安全性可控，并将免疫治疗的成本降低了近九成，突破了价格壁垒对药物可及性的限制。

其重要意义在于，它挑战了免疫抑制剂“剂量越高越好”的传统观念，支持了基于受体占位模型（receptor occupancy model）的剂量优化策略。这项源于资源有限环境下的临床实践，为全球范围内，尤其是在中低收入国家（LMICs），如何平衡抗癌药物的疗效、安全性与经济可持续性，提供了一个极具参考价值的模型。研究结果支持开展前瞻性随机对照试验来进一步验证低剂量免疫联合方案的价值，并探索预测疗效的生物标志物，从而推动头颈癌治疗向着更精准、更普惠的方向发展。